Die neuen Querschnittsleitlinen Hämotherapie 2020 sind veröffentlicht

Die Novelle ist draußen! Was hat sich geändert

Auf der Seite der Bundesärztekammer sind heute die Verweise auf

die Ankündigung im Ärzteblatt vom 2.10. sowie

die online PDF Version der neuen QLL 2020 

abzurufen.

Das PDF mit den farblich markierten Änderungen (nur im angegebenen Kapitel der Gesamtausgabe) findet sich 

Einführung, Vorwort und Kapitel 1 Erythrozytenkonzentrate  bis Seite 39

Kapitel 2 Thrombozytenkonzentrate S 40-64

Kapitel 3 Granulozytenkonzentrate S 65-71

Kapitel 4 Therapeutisches Plasma S 72-75

Kapitel 5 Humanalbumin S 76-95

Kapitel 6 Therapie der Hämophilie und von-Willebrand-Erkrankung S. 96-118

Kapitel 7 Prokoagulatorische und inhibitorische Faktorenkonzentrate S 119-146

Kapitel 8 Humane Immunglobuline und Sera S 191-

 

Die Neufassung der Querschnittsleitlinien 2020 revidiert und ersetzt die letzte 4. Version von 2009, beziehungsweise des Kapitels zu Humanalbumin 2014. Die Autoren und Herausgeber sind großteils gleichgeblieben.

 

Gliederung und Format

Die Kapitel sind bis zu Kapitel 7 gleich, dann werden die Prokoagulatoren und die Inhibitoren in einem Kapitel zusammengelegt, die Restlichen Kapitel rücken um eine Ziffer nach oben. Der früher nicht numerierte Anhang ist nun Kapitel 11.

 

Allgemeine Erläuterungen

Bereits in den ersten Zeilen wird sichtbar, unter welchen Gesichtspunkten die Änderungen vorgenommen wurden: Nicht mehr wie früher steht die kritische Indikationsstellung und der richtige und sorgsame Umgang mit der Blutspende im Mittelpunkt als Handlungsempfehlung für die Anwender, sondern die Evidenzgrundlage:

Anstatt wie früher „Zum einen gilt es, durch eine kritische Indikationsstellung und Anwendung die zur Verfügung stehenden Präparate bestmöglich einzusetzen und Risiken, z.B. Infektionsübertragungen, zu vermeiden, zum anderen verpflichten die begrenzten Ressourcen der aus freiwilligen Blutspenden gewonnenen Blutprodukte zu einem besonders sorgfältigen Umgang.“

heißt es jetzt (wörtlich siehe Markierung Kap.01, S.4), dass die „Handlungsempfehlungen auf Grundlage einer kritischen Wertung von Studienergebnissen“ zur Patientensicherheit und Versorgungsqualität beitragen sollen. Was das bedeutet, können wir dann auch insbesondere im Kapitel der Anwendung von Erythrozytenkonzentraten sehen (siehe auch offener Brief der IAKH zur Übertransfusion).

Der Rest des Kapitels inklusive der Verweis auf eine andere Vorgehensweise im Vergleich zur AWMF beispielsweise ist gleichbleibend. Letzterer ist aber Inhalt eines offenen Briefes der IAKH zur Deklaration von Interessenskonflikten in dieser Methodik).

Tabelle 0.2 Klassifizierung der Empfehlungen

Diese ist leider unverändert. Es widerspricht aber der vorab konstatierten Anlehnung an die Evidenzlage, dass die Kategorie 1C+ geblieben ist. Sie steht für „Keine randomisierten, kontrollierten Studien, jedoch eindeutige Datenlage“ .

Ein Fehlen von randomisierten Studien und eine eindeutige Datenlage widersprechen sich, um so mehr als daraus eine „SOLL“ Empfehlung generiert wird. Begründet wird das im Anhang mit der Konstellation, dass zu bestimmten Fragestellungen aus ethischen Gründen keine Erforschung mehr möglich ist. In der gleichen Art wie wir die Erkenntnisse aus Observationsstudien nur in eingeschränktem Aussagewert beurteilen dürfen, sollten andere Datenquellen bewertet werden. Eine eindeutige Datenlage ist deshalb schwer vorstellbar.

 

 

0.3 Umgang mit möglichen Interessenskonflikten

Hier ist die Formulierung geändert, aber im Grunde genommen gleichbeblieben: Lapidar wird für alle Autoren verneint, dass ein Interessenskonflikt nicht vorliegt. Die IAKH hat dazu den offenen Brief auf Ihrer Webseite veröffentlicht (zum offenen Brief).

   

0.4.2 Fachinformation

 

Ein Absatz bezüglich der Verpflichtung der pharmazeutischen Hersteller, aktuelle Erkenntnisse in die Fachinformationen einzufügen und die Anwender über therapierelevante Änderungen zu informieren, wurde aus dem folgenden Absatz entnommen und an dieser Stelle eingefügt.

 

0.4.4 Off-Label-Use

 

Die Formulierung wurde geändert, verkürzt und ohne wesentlichen inhaltlichen Ändeurngen upgedatet.

 

 

Kapitel 1 Erythrozytenkonzentrate

 

1.1.1.3 bzw. 4 Gewaschene und kryokonservierte Erythrozytenkonzentrate (Kapitelreihenfolge vertauscht)

Die Angaben zur Haltbarkeit gewaschener Erythozytenkonzentrate (EK) sind nun „nach den Angaben des Herstellers“, kryokonservierte EKs in der Regel 12-24h. Bislang waren gewaschene EKs unverzüglich zu transfundieren.

 

1.3 Physiologische Funktion

Der Anstieg der Hämoglobinkonzentration (Hb) nach Transfusion eines EK erfolgt unmittelbar, und nicht wie in der Vorversion 2-24h danach.

 

1.4 Lagerung, Verwendbarkeit

Die Studienlage zum Lagerungsschaden ist nach wie vor widersprüchlich, vermutlich gibt es ihn, aber ob er klinisch von Relevanz ist fraglich. Deshalb finden sich die Empfehlungen, bei der Auswahl der Konserven nicht auf das Alter zu achten (umformuliert- früher: nicht generell kurz gelagerte EKs anzufordern)

 

1.5 Anwendung, Dosierung, Art der Anwendung

1.5.1.1 Allgemeine Grundsätze

Ein Satz wurde eingefügt, dass bei Indikationsstellung der aktuelle klinische Zustand des Patienten inklusive eine Reevaluation der Anamnese zusammen mit der aktuellsten Diagnostik in Betracht zu ziehen sind.

Auf die sehr wichtige und bislang nicht erwähnte Überschätzung des Transfusionsbedarfes durch die falsch zu niedrigen Hämatokritwerte und Hämoglobinkonzentration im Status der Hypervolämie wird jetzt neuerdings hingewiesen (früher nur auf die Unterschätzung bei Hypovolämie)

Neu:Der Prävention von Anämie und Transfusionen muss immer der Vorzug eingeräumt werden.

Neu:Eine klinische Re-Evaluation ist vor jeder weiteren EK-Transfusion notwendig.

Neu:Auf die Anämiediagnostik wird explizit hingewiesen und das 3-Säulen-PBM-Konzept empfohlen.

 

1.5.1.2 Akute Anämie (früher Akuter Blutverlust)

In diesem sehr bedeutenden Kapitel wird zunächst sehr ausführlich auf die Datenlage und die generelle Gültigkeit einer restriktiven Transfusionsstrategie hingewiesen. Die bisherige Tabelle der Hämoglobintrigger (Tab. 1.5.1.2) ist nun von unteren Trigger Hämoglobinwert 6 g/dl auf 7g/dl verändert. Basierend auf Meta-Analysen und andere internationalen Leitlinien werden sehr differenzierte Empfehlungen für einzelne Kollektive gegeben, die wir in einer eigenen Tabelle zusammengefasst haben (s.u.). Teilweise sind auch andere Kollektive im neuen Text erwähnt, die aber keine Evidenz und Empfehlungsgrad und damit keinen Kasten bekommen haben.

 

Tabelle 1- EK-Transfusion bei akuter Anämie

Kollektiv, Patienten mit…

Klinische Situation

Hb-Trigger, Zielkorridor, EK-Gabe

Empfehlungs-

grad

Asymptomatische hospitalisierte Patienten

           

 

ohne Grunderkrankung, ohne Risikofaktoren, nicht akut blutend  

sollen erst unter 7 g/dl transfundiert werden

1A

Asymptomatische hospitalisierte Patienten

 

bei erhaltenen Kompensationsfähigkeiten

können auch tiefer als 7 g/dl  transfundiert werden

2c+

Schwerkranke /Intensivpatienten

ohne Grunderkrankung, nicht akut blutend

 

sollen erst unter 7 g/dl transfundiert werden, Zielwert 7 bis 9 g/dl

1A

Alte Patienten zur orthopädisch-unfallchirurgischenOperation

 

sollen unter 8 g/dl transfundiert werden

1A (?)*

Patienten mit erheblichen kardiovaskulären Vorerkrankungen

 

sollen unter 8 g/dl transfundiert werden

1A (?)*

HerzchirurgischePatienten

nicht akut blutend

sollen unter 7,5 g/dl transfundiert werden

1A

Obere gastrointestinaler Blutung

Nicht im hämorrhagischen Schock

sollen erst unter 7 g/dl transfundiert werden

1B

Massivblutung

 

sollenzwischen 7 und 9 g/dl transfundiert werden

1C+

*Im erläuternden, der Empfehlung vorangehenden Text wird eine niedrige Datenqualität konstatiert, was eigentlich mit einer schwächeren Empfehlung einhergehen müsste. Es betrifft hauptsächlich Empfehlungen aus der amerikanischen AABB Leitlinie von Carson et al. für den unfallchirurgischen Bereich.

 

Tabelle 2- EK-Transfusion bei chron. Anämie, Kinder

Kollektiv, Patienten mit…

Klinische Situation

Hb-Trigger, Zielkorridor, EK-Gabe

Empfehlungs-

grad

Chron. Anämie

           

 

Asymptomatisch, kompensiert

sollen erst unter 7 bis 8 g/dl transfundiert werden*

1C

Tumoranämie und intensive Chemo- oder Radiotherapie, nach oder vor Stammzelltransplantation

 

sollen erst unter 7 bis 8 g/dl transfundiert werden*

1C

Sichelzellanämie und hohem Risiko für Schlaganfall

 

sollen regelmäßig transfundiert werden

1C

Früh- und  Neugeborene

 

Blutentnahmen, wenn unbedingt notwendig

1C+

Früh- und Reifgeborene

akuter Volumenmangel durch Blutverlust

sollen transfundiert werden

1C+**

*die Originalempfehlung heißt, dass zwischen Hb 7 und 8 g/dl die Transfusionsindikation in Abhängigkeit primär von der individuellen klinischen Symptomatik gestellt werden soll

** unverändert, wie in der Vorversion

 

Das frühere Kapitel Besonderheiten der EK-Transfuson im Kindesalter 1.5.5 ist nun vorgerückt und unter 1.5.1.4 Besonderheiten der Indikation zur Gabe von Erythrozytenkonzentraten im Kindesalter zu finden.

Tabelle 3- EK-Transfusion für Früh- und Neugeborene (Empfehlungsgrad 2A („sollte“))

Alter

Transfusionstrigger

 

Invasiv beatmet

O2/NIV

Raumluft

0 - 24 h

< 12,0 g/dl (7,5mmol/l)

< 12,0 g/dl (7,5 mmol/l)

< 10,0 g/dl (6,2 mmol/l)

 

1-7d

<12,0 g/dl (7,5 mmol/l)

 

< 10,0 g/dl (6,2 mmol/l)

< 10,0 g/dl (6,2 mmol/l)

 

8 - 14 d

< 10,0 g/dl (6,2 mmol/l)

< 9,5 g/dl  (5,9 mmol/l)

< 7,5 g/dl (4,7 mmol/l)

> 14 d

< 10,0 g/dl (6,2 mmol/l)

 

< 8,5 g/dl  (5,3 mmol/l)

< 7,5 g/dl (4,7 mmol/l)

 

Die alte Tabelle 1.5.5.1.2 für die EK-Transfusion bei Kindern nach dem 4 Lebensmonat entfällt. Sie ist ersetzt durch den Verweis auf die gültigen Transfusionstrigger der Erwachsenen.

1.5.1.5 Besonderheiten der Dosierung von EK bei Kindern

Das übliche Transfusionsvolumen wurde von bislang 5-15ml/kg auf 15-20 ml/kg erhöht. Die Wechselwirkung mit der Hämoglobinkonzentration ist mit 3ml/kg KG pro g/dl gleichgeblieben.

Literatur

Die Anzahl der Zitate wurde von 80 auf 138 erhöht und aktualisiert.

 

 

Kapitel 2 Thrombozytenkonzentrate

 

2.1 Herstellung

Poolkonzentrate werden nicht wie bisher aus 4-6 Spenden, sondern aus 4 bis selten 5, gewonnen und enthalten 200 bis 400 x 10anstatt wie bisher 240 bis 360 x 109  Thrombozyten in 200 bis 400 ml Plasma anstatt in 200 bis 300 ml Plasma.
Weitere Variationen der Präparateherstellung werden je nach Leukodepletion, hinzufügen von Additivlösung, Bestrahlung und Pathogenreduktion und deren Kombinationen einzeln aufgeführt.
Das Herstellungskapitel ist erstmalig unterteilt in ein weiteres Kapitel  2.1.1 Qualität, das die Möglichkeiten der Herstellungsvariationen nochmalig erwähnt, ohne dass sich dadurch die "Empfehlungen zur Anwendung verändert".

2.3 Physiologische Funktion 

Die Rolle der Thrombozyten im Infektionsgeschehen und der Crosstalk zum Immunsystem wird als mögliche Beteiligung bei den unerwünschten Wirkungen von Thrombozytenkonzentraten (TK) erwähnt.

2.4 Lagerung und Haltbarkeit

Neu ist die Vorschrift zur Agitation bei Zwischenlagerung. Da die möglichst schnelle Verabreichung nach Eintreffen im vorhergehenden Satz erwähnt ist und die Vorschrift nur durch ein Semikolon getrennt ist, erwächst daraus die Verpflichtung bzw. Möglichkeit zur Zwischenlagerung auf Station in einer Schaukelwaage   

2.5 Anwendung, Dosierung, Art der Anwendung

Diesem Kapitel ist erstmalig eine längere wichtige Passage eingefügt, die ausführt, dass die Thrombozytenzahl als nur eines aller wichtigen Elemente der Hämostase  zusammen mit der Thrombozytenfunktion, der plasmatischen Gerinnungsfaktoren und der Endothelexpression sowie der individuellen Blutungssituation interpretiert werden muss. Auf die ergänzende Therapie mit DDAVP, Tranexamsäure und Thrombopoetin-Rezeptor-Analgo wird ebenso hingewiesen wie auf die Folgen der verschiedenen pharmakologischen Versionen der Plättchenhemmung. Besonders wichtig ist meiner Ansicht der letzte Abschnitt mit dem Hinweis auf die Anpassung einer restriktiven Transfusionsstrategie an die Verfügbarkeit: Wird z.B. bei hämatologisch-onkologischen Patienten nicht schon bei Erreichen einer unteren Schwelle der Thrombozytenzahl (z.B. 5000 /µl), sondern erst bei Blutungszeichen, sollte die unmittelbare Verfügbarkeit der TKs vor Ort sichergestellt sein!  

2.5.1 Thrombozytentransfusion bei Hämatologisch-onkologischen Patienten

2.5.1.2 Patienten mit erhöhten Thrombozytenumsatz

Der Hinweis, das Studien zum prophylaktischen Einsatz von TK in der Indikation Immunthrombozytopenie  fehlen, ist entfernt.

Bei anderweitig bedingten Thrombopenien verweist ein zusätzlicher Abschnitt nun auf die Empfehlungen der Surviving Sepsis Campaign von 2016: Bei Sepsis und erhöhten Blutungsrisiko könnten TKs ab < 10 000/µl oder <20 000/µl nützlich sein, schwache Empfehlung mit niedriger Evidenz. Bei einer verminderten Thrombozytenzahl durch eine ECMO sind TKs vermutlich nicht erste Wahl, da die Blutungsursache dort eher ein erworbenes von-Willebrand-Syndrom sei. Allerdings fehlt dazu auch die Datengrundlage für eine Empfehlung.

2.5.1.3 Patienten mit akuter Thrombozytenbildungsstörung durch Chemotherapie (Gruppe C)

Bei Patienten mit Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation ohne akuten Blutungszeichen ist ein Transfusionstrigger von TK < 10 000/µl nicht mehr nur akzeptiert, sondern jetzt empfohlen, auch bei akuter Leukämie. Aber auch hier ist erwähnt, dass zugewartet werden kann, wenn TKs rasch verfügbar sind. 

2.5.2 Thrombozytentransfusion bei Eingriffen/Prozeduren

Die bisherige Empfehlung zur prophylaktischen Thrombozytentransfusion vor Eingriffen ab einer Thrombozytenzahl < 50 000/µl ist nun ersetzt durch Tab. 2.5.2.1:  Das "Vorgehen vor invasiven Eingriffen und Operationen nach den Empfehlungen der AFSSaPS" nach den Empfehlungen der französischen Einrichtung zur Arzneimittelsicherheit (vergleichbar mit dem PEI) von 2005 (eine vereinfachte Kurzfassung nebenstehend). Sie ist noch ergänzt durch 2 Tabellen (a und b), die die Thrombozytenaggregationshemmer und -modulatoren in Tab 2.5.2.1a (früher die eigentliche Tabelle 2.5.2.1) aufführt und in Tab 2.5.2.1b die Pharmakologischen Eckdaten zur Wirkdauer, Halbwertszeit und das Erreichen der maximalen Wirkung abbildet. 

modifizierte Tab. 2.5.2.1

   

Aktive Blutung

    ja nein

Laborwerte

pathologisch 

ja

TKs, Gerinnungsfaktoren

und Plasmatransfusion indiziert

TK Transfusion  abh. von

-geplantem Eingriff

-Thrombozytenzahl

nein

Differentialdiagnose der

Blutungsursache,

TK erst Verlust > 1 Blutvolumen

keine Indikation zur Transfusion

nicht

vorliegend

kalkulierte Transfusion nach

vermuteter Ursache

keine Indikation zur Transfusion

 

2.5.2.2 Lumbalpunktion

Auch ohne TK-Transfusion bei dringlicher Indikation und einer Thrombozytenzahl > 10 000/µl (früher 20 000/µl) empfohlen (bzw. " soll die Punktion nicht verzögert werden").

2.5.2.6 Gastrointestinale Endoskopie

Neu ist die schwache Empfehlung Grad 2C+ für eine Thrombozytentransfusion, bei Thrombozytenzahlen unter 20 000/µl, im Fall von Blutungen und die anderweitig nicht gestoppt werden können. Die Behandlung von Patienten, die mit P2Y12- Aggregationshemmern behandelt sind, erfordert eine Risikoabwägung. Vor einer interventionellen Coronarangiographie könnten Thrombozyten bereits unter 30 000/µl transzendiert werden. Auf die mangelnde Wirksamkeit der Thrombozytentransfusion bei Blutungen unter Ticagreloreinfluss wird hingewiesen.

2.5.2.10 Zentraler Venenkatheter 

Auf die Ultraschallgesteuerte Punktion wird zwar in einem Halbsatz hingewiesen, was aber die vorbestehende Schwelle zur prophylaktischen Thrombozytentransfusion vor der Punktion von 20 000/µl ("könnte", schwache Empfehlung Grad 2C) nicht gesenkt hat.

2.5.2.11 Operative Eingriffe

Bei größeren operativen Eingriffen sind nicht wie früher die prä-, sondern jetzt die perioperative Thrombozytengabe unter Thrombozytenzahlen < 50 000/µl empfohlen. Beim Abgang von der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) und bereits vorher beim Patienten bekannten Thrombozytenfunktionsstörungen ist eine Thrombozytenzahl von < 50 000/µl die unter Schwellen zur jetzt bereits prophylaktischen Thrombozytentransfusion (früher "kann bereits erforderlich sein"). Für alle erworbenen Thrombozytenfunktionsstörungen, auch die beim Abgang von der EKZ, sind prophylaktische Transfusionen von TKs weiterhin nicht angezeigt.
 

2.5.2.12 Rückenmarksnahe Regionalanästhesien

Zwar jetzt ein eigenes Kapitel (früher beim obigen Kap. zu den Operativen Verfahren), aber nicht viel neues:
Die Grenzen der Thrombozytenzahlen zur Epidural/Peridualpunktion sind unverändert bei 80 000/µl und der Spinalanästhesie bei 50 000/µl. Wie bisher verbieten sich diese Verfahren. Der Geburtshilfe wird eine vage formulierte Abweichung zugestanden, basierend auf die AWMF S1-Leitlinie "Geburtshilfliche Analgesie und Anästhesie: AWMF Register-Nr. 001-038".

2.5.4 Thrombozytensubstitution bei akuten Blutungen

Die Schwelle der Thrombozytenzahl von 100 000/µl bei massivem Blutverlust oder massiver Gefährdung des Patienten ist nun auf 50 000/µl gesenkt, lediglich bei Unwirksamkeit der Therapie und anhaltender Blutung oder Schädelhirntrauma ist die alte Schwelle von < 100 000/l noch gültig (beides Empfehlungsgrad 2C). Bei zu erwartender Massivtransfusion ist die Thrombozytentransfusion Bestandteil eines festen Schemas- nach den ersten 6 EK, das erste TK, den EK:TK im Verhältnis 4:1 (Empfehlungsgrad 1B, "sollte").
 

2.7. Auswahl des Thrombozytenkonzentrats

2.7.1 Apherese-TK und Pool-TK

Die Behauptung der Gleichwertigkeit beider Präparate in der früheren Version wird differenziert- Es liegen keine kontrollierten Studien dazu vor, trotzdem gingen internationale Leitlinien (die britischen und kanadischen) von einer Gleichwertigkeit aus.

2.7.2 AB0-Blutgruppen und Rh-Inkompatibilität

Da Apherese-TK nur einen geringen Erythrozytengehalt aufweisen und deshalb das Immunisierungrisiko gering ist (nicht Null), kann auf die Anti-D-Prophylaxe nach notwendiger Transfusion inkompatiblere Apherese -TK verzichtet werden (Grad 1C). Bei Notfalltransfusion von inkompatiblen TK und EK, ist die Anti-D-Prophylaxe vermutlich unwirksam und kann unterbleiben.
 
 

2.9 Besonderheiten der Thrombozytentransfusion im Kindesalter

Das Kapitel ist umbenannt und um die ersten zwei Unterabschnitte erweitert
Eingangs wird auf die vorwiegend prophylaktische Transfusion im Neugeborenen- und Kindesalter hingewiesen,  aufgrund mangelnder Daten zu denselben Indikationen wie bei Erwachsenen.

2.9.1 Thrombozytentransfusion bei Neugeborenen 

In einer kürzlichen randomisierten Studie wurden restriktive Transfusionstrigger für schwerkranke (zumeist Sepsis und Enterokolitis) Frühgeborene <34 SSW bestätigt. Die restriktiv transzendierten Neugeborenen waren mit besserem Outcome assoziiert als liberaler Transfundierte. Hauptsächlich daher resultiert eine Tabelle (ohne Nummer) mit nur Grad 2C+ Empfehlungen (trotz randomisierter Studiengrundlage, wegen der Empfehlungen für Neugeborenem einer fetalen Alloimmunthrombopenie (NAIT)).

Grenzwerte für die Thrombozytentransfusion bei Neugeborenen (alles Empfehlungsgrad 2C+)

Zustand/Indikation Grenzwert
keine Blutung < 25 000/µl

NAIT ohne Hirnblutung

in der Familie

< 30 000/µl

Blutungszeichen, Koagulopathie,

NAIT mit Hirnblutung bei einem Geschwister

< 50 000/µl

größere Blutung, bevorstehende Operation

< 100 000/µl
NAIT- Neugeborenem einer fetalen Alloimmunthrombopenie 

2.9.2 Fetale und neonatale Alloimmunthrombozytopenie

Die bisherige Ausführungen zur Bevorzugung mütterlicher Thrombozytenkonzentrate und entferntem mütterlichen Plasma ist wegen der mittlerweile weitgehend überall möglichen gematchten Behandlung mit kompatiblen HPA-1a-, -5b- negativen Thrombozytenkonzentraten nicht mehr erwähnt. Der untere prophylaktische Transfusionstrigger von Plt. <30 000 /µl gilt für Neugeborene und Frühgeborene.

Literatur

Die Anzahl der Zitationen ist mit 73 in der aktuellen Version geringer als die 82 Zitate der Vorversion des Kapitels.

Kap. 3 Granulozytenkonzentrate

3.1 Herstellung

Auf den Einsatz der Hydroxylstärke während der Apherese beim Spender wird eingegangen und die Warnungen aus dem Rote-Hand-Brief bezüglich der unerwünschten Wirkungen und Nierenschäden aufgrund der Spendekriterien als vernachlässigter bezeichnet. Wegen des geringen Gehalts an Hydroxyäthylstärke im Granulozytenkonzentrat (15-30ml) wird das Risiko für den Empfänger als gering bewertet.  

3.1.1 Qualitätssicherung

Neu ist nun der Hinweis, dass die Vorbehandlung mit GCSF und Steroiden  u.a. die Protokollierung und Meldung von unerwünschten Wirkungen beim Spender gemäß TFG §9 erfordert.  

3.5.1 Indikationen  

Die neuste Evidenzlage wird ausführlich diskutiert- mit demselben Schluss- Einen klaren Beleg für die Vorteile der Granulozytentransfusion für Patienten mit Granulozytopenie und Infektion fehlt bislang. Diskutiert für die fehlende Wirkung in den zitierten Studien wird das neuartige Infektionsmanagement und/oder die ungeklärte Dosierungsfrage. Eine weitere Anwendung in Studien ist möglich. Eine vergleichbare Situation ist durch eine aktualisierte Datenlage mit  unverändert kritischer Datenlage für septische Neugeborenen mit Neutropenie gegeben.   

3.5.3 Dosierung

Die Dosis für Erwachsene in einem GK soll mindestens 6 x 10Granulozyten/kg Körpergewicht (KG), (früher 1,5-2 x 108). In Studien wurde eine effektive Wirkung durch eine Dosis von 4 x 1010 Granulozyten (früher >1 x 1010) erreicht.

3.5.4 Art der Anwendung

Nach wie vor sind GK wegen der hohen Erythrozytenkontamination AB0 und Rh-kompatibel als auch bestrahlt in mehr als 6h (extrem langsame Infusionsgeschwindigkeit (1x1010 Granulozyten/h)) transfundiert werden, CMV-neg bei CMV-negativen Spender. Eine leukozytäre Verträglichkeitsprobe wird entgegen früherer Empfehlungen nicht mehr generell, nur noch bei schwerwiegenden Reaktionen empfohlen. Die Empfehlung eines zeitlichen Versatzes von 4-6h zur Amphotericin B -Verabreichung wegen pulmonaler Transfusionsreaktionen bei gleichzeitiger Verabreichung als älteren Berichten ist neu. 

Literatur

Die Anzahl der Literaturstellen ist von 29 auf 52 Zitate gestiegen.

Kap. 4 Therapeutisches Plasma

4.1 Herstellung und Präparate

Für Therapeutisches Einzelspander-Plasma ist im ersten Abschnitt die Dauer der Lagerung als "mehrmonatig" angegeben.

Die Methode der Pathogenreduktion mit Amotosalen/UV-A(320-400nm) wird zusätzlich zur Pathogenreduktion (PR) von Plasma (mit Methylenblau/Rotlicht (590nm) aufgeführt:  Beide werden aus leukozytendepletiertem Einzelspenderplasmen hergestellt. Methylenblau und Amotosalen werden mit Spezialfiltern dann entfernt und das Plasma tiefgefroren. Beide Verfahren inaktivieren die meisten Viren effektiv, nur hohe Konzentrationen wie bei PARVO-Viren werden nicht vollständig inaktiviert.

SD-Plasma (Solvent Detergent-behandeltes Plasma) aus eine jetzt geänderten Anzahl von Einzelspenderplasmen (jetzt 630 bis 1520, früher 500 bis 1600). Die zusätzliche Ultrafiltration mittels chromatographischer Abreicherungsol das bei gepoltem Plasma erhöhte Risiko für die Übertragung der von Jacob-Creutzfeld-Variante vJCV beseitigen.

4.2 Qualitätskriterien

Suggerierte die vorige Version noch eine 100%iger Gerinnungsaktivität aller arzneilich wirksamen Bestandteile, wird nun von einer verminderten und abhängig von individuellen Schwankungen der Aktivität (abhängig vom Eiweißspiegel des Spenders), die mindestens 70% betragen soll, geschrieben.

Bemerkt wird, dass die Pathogenreduktion durch Amotosalen und UV-A die Aktivitäten von Fibrinogen und F VIII um ca. 30% reduziert. Die anderen Faktorenaktivitäten sind zwischen 79 und 95%. Die Reduktion der Aktivitäten durch die Methylenblau- und Rotlicht-Methode in ähnlicher Größenordnung und Muster wird nicht mehr erwähnt.

Für Lyophilisiertes Plasma (LHP) waren vor 12 Jahren noch keine Daten publiziert: Nun ist eine Beschreibung der Aktivitätsverluste durch Herstellung und Raumtemperatur-Lagerung hinzugefügt: Die Gefriertrocknung führt zu einem 20-25%igem Verlust der F VII - und von-Willebrand-Faktorenaktivität. Bei Kühlschranklagerung der mit Aqua dest.aufgelösten Plasmalösung ist ein weiterer Verlust auf 10% begrenzt.

Der in der Vorfassung fehlende Hinweis auf die Reduktion der Gerinnungsaktivität im Vergleich zu Einzelspenderplasma wurde nun aufgenommen, wenn auch nicht quantifiziert. 

4.3 Lagerung, Haltbarkeit und Transport

 Außer kleineren Umformulierungen zur Lagerung mit Alarmvorrichtung und zum kontrollierten Transport in validierten Behältnissen ist jetzt auch der Transport von zuvor gefrorenem Plasma , bereits in der Blutbank aufgetaut, möglich. Zur Kühlschranklagerung dieser aufgetautem Plasmakonserven, die in den USA angewandt wird, findet sich nichts. Lyo-Plasma muss nun sofort transfundiert werden (früher innerhalb 6h).

4.4 Anwendung: Allgemeine Grundsätze, Art der Anwendung, Dosierung, Indikationen

4.4.1 Allgemeine Grundsätze

Neu sind die Indikationen für Plasma bei

  • Massivtransfusion als Volumenersatz
  • thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura als Plasmaaustausch 

Gestrichen ist die Prophylaktische Anwendung vor investiven Eingriffen und zur Therapie komplexer Gerinnungsstörungen bei manifester Blutung.

Einzelfaktorenmangel ist mit Faktorkonzentraten zu behandeln, als Beispiel ist den der Hämophilie der schwere erworbene Fibrinogenmangel als Indikation für Fibrinogenkonzentrat aufgeführt.

Auf die unzureichende Wirkung von Plasma im Vergleich zu PSB-Präparaten zur Behebung der durch Vitamin-K-Antagonisten oder direkter oraler Koagulanzien hervorgerufenen Gerinnungsstörungen wird neuerdings hingewiesen. Umgekehrt könnten die meisten PPSB-Präparate die Plasmatransfusion wegen ihres Mangels an Fibrinogen F II, F V, F VIII, vWF, F XI und F XIII nicht generell ersetzen. 

Zur Voraussetzung der effizienten Therapie ist eine Laborkontrolle nun auch mit visko-elastischen Methoden als Point-of-Care-Diagnostik erwähnt. Sinnvoller Weise ist die "Einschätzung der Kreislaufbelastung durch die Volumengabe" bei der Therapie mit Plasma erwähnt.

4.4.3 Dosierung

Die Beachtung der vergleichsweise erniedrigten Gerinnungsfaktoren (GF) in SDP und Blutgruppen-abhängig in Konserven mit der wird erwähnt (war früher in 4.2.).

Die ausreichend hohe Dosis, die zur Korrektur eines Faktoren-Mangels notwendig ist, wird in der aktuellen Version nun mit 30 ml/kg KG anstatt mit 15 ml/kg KG angegeben.

4.4.4 Indikationen 

Eine Erläuterung der Studienlage ist eingangs hinzugefügt.

4.4.4.1 Verlust- und Verdünnungskoagulopathie bei schwerem akuten Blutverlust

Neu ist das Statement, dass die Schwelle des Fibrinogenspiegels, unter dem ein erhöhtes Blutungsrisiko zu erwarten ist, unbekannt bzw. in Diskussion ist. Die frühere Formulierung, dass unterhalb eines Fibrinogenspoegels unter 1 mg/dl oder dem "Quickwert" von 50% mit mirkovaskulären Blutungen gerechnet werden muss. 

Die europäische Traumleitlinie empfiehlt die Plasmatransfusion zur Therapie von schweren traumatischen Blutungen mit Koagulopathie mit dem Ziel, die aPTT <1,5 fache der Norm zu halten als Alternative zur laborgesteuerten Therapie mit Faktorenkonzentrat.

Sehr begrüßenswert ist die Empfehlung zum kontinuierlichen Volumenmonitoring bei der Verwendung großer Volumina.

Die oberste Priorität bei großen Volumenverlusten ist die Wiederherstellung der Normovolämie und der frühe Einsatz der Gerinnungstherapie mit Plasma und Konzentraten.

Bei der Erwähnung des Zeitverzugs der Diagnostik ist nun auch die Point of Care Gerinnungsdiagnostik erwähnt, was die probatorische kalkulierte Gerinnungstherapie bei großen und raschen Blutverlusten ermöglicht.

Die frühe Plasmatransfusion ist mit einem Empfehlungsgrad von 1C das Verhältnis von EKs zu Plasma von 1:1 bis 1:2 für den schweren akuten Blutverlust empfohlen.

Die prophylaktische Verabreichung von Plasma ist nicht nur in der Herzchirurgie, sondern jetzt auch anderen chirurgischen Bereichen unangebracht. Das ist leider nur im kleingeschriebenen Text aufgeführt, die grau-unterlegte 1A- Empfehlung im Kasten ist wie früher auf die Herzchirurgie beschränkt. 

4.4.4.2 Lebererkrankungen

Auf die Thrombose- und auch mögliche Blutungsneigung bei erhaltener Lebersyntheseleistung wird hingewiesen. prophylaktische Plasmatransfusion ist auch bei dieser Erkrankung beispielsweise vor kleineren Eingriffen und auch vor Lebertransfusion nicht indiziert (Empfehlungsgrad 1C). Vor Lebertransfusion war in der früheren Version die Anhebung des Quickeres auf >50% als schwache Empfehlung enthalten gewesen.Nur bei schweren Blutungen ist die Plasmatherapie mit dem Ziel des sistierend der Blutung (wohl aber eher der Volumenersatz) indiziert (schwache Empfehlung "könnte", Empfehlungsgrad 2C).

4.4.4.3 Dissiminierte intravasale Gerinnung (DIC)

Therapeutisches Plasma ist bei der schweren DIC-Koagulopathie nicht mehr wie früher (früher sogar in hohen Dosen) empfohlen. Jetzt ist Plasma nur noch bei Blutungen als mögliche Therapie empfohlen ("Könnte", Grad 2C), nicht aber bei nicht blutenden Patienten oder zur Prophylaxe vor Eingriffen ("soll nicht", 1C).

4.4.4.4 TTP und HUS

Der Plasmaaustausch (täglich 40-60 ml/kg KG bis die Thrombozytenzahl > 100 000/µl ansteigen), nicht aber die alleinige Plasmainfusion, entfernt die ADAMTS-13 Antikörper und senkt die Mortalität. Gegebenenfalls kann die zusätzliche Verabreichung des bivalenten Nanobodies Caplacizumab (in Klinischer Studienphase IIb) die Mortalität  und Thrombosen weiter senken als auch die Thrombozytenzahlenzahlen schneller steigern. 

4.4.4.5 Hereditärer Mangel von F V und XI

Bei der Behandlung des seltenen, schweren (<5%) Mangels an F V entfällt die "könnte, Grad 2C"- Empfehlung eines Plasmaaustauschs mit 40 ml/kg KG.

Beim schweren Mangel an F XI oder leichtem Mangel mit schwerer Blutungsneigung ist die Therapie mit F XI - Konzentrat empfohlen, das in Deutschland nicht zugelassen, in internationalen Leitlinien aber erste Wahl ist. Bei leichteren klinischen Symptomen kann die Therapie mit DDAVP, Tranexamsäure und Fibrinkleber der Therapie mit Therapeutischen Plasma vorangehen- erst bei Versagen dieses Ansatzes "soll" (Grad 1C+) TP gegeben werden, wenn kein Faktor XI-Konzentrat verfügbar ist. Auch bei der Behandlung des F-XI-Mangels und unbeherrschter Blutung ist die schwache Empfehlung zum Plasmaaustausch verlassen worden. 

4.4.4.6 Spezielle Indikationen beim pädiatrischen Patienten

Beim hämolytisch - urämischen Syndrom (HUS) ist die Therapie mit Therapeutischen Plasma nur dann eine "Könnte"-Option, wenn der spezifische Komplementinhibitor Eculizumab nicht verfügbar ist. Sonst bleiben alle Empfehlungen in diesem Kapitel weitgehend unverändert.

4.4.4.7 Weitere mögliche Indikationen für die Therapie mit therapeutischen Plasma

Wenn Faktorenkonzentrate nicht verfügbar sind oder nicht vertragen werden, ist die Therapie mit TP eine mögliche Alternative. Beim Guillain-Barre-Syndrom kann der Plasmaaustausch ebenso wirksam sein wie die Gabe von Immunglobulinen.

4.4.4.8 Fehlende Indikationen für die Therapeutisches Plasma

Die Empfehlung gegen den Einsatz beim Guillain-Barré-Syndrom findet isch nicht mehr. In einer verschlankten Tabelle (in der die bereits erwähnten unwirksamen Therapieversuche mit Plasma bei bestimmten Zuständen und Krankheitsbildern im Gegensatz zur vorigen Version nicht mehr aufgeführt sind) finden sich aber die nach wie vor unveränderten Empfehlungen gegen den

  • Einsatz von TP bei Verbrennungen ohne Blutung und ohne Koagulopathie- Grad 1B

und Grad 1C+

  • als primären Volumenersatz
  • zur Therapie des Faktorenmangels, wenn Faktorkonzentrate verfügbar sind
  • zur Therapie von Gerinnungsstörungen, die nicht durch die im Plasma enthaltenen Inhaltsstoffe wirksam behandelt werden können wie thrombozytäre Störungen und bei Störungen, bei denn Plasma nicht die erforderlichen Konzentrationen/Mengen an gerinnungsaktiven Substanzen enthält und Konzentrate verfügbar sind wie bei der Hyperfibrinolyse.   

 

4.7 Literatur

Die Anzahl der Zitate beläuft sich jetzt auf 85 statt vorher 72. 

Kap. 5 Humanalbumin (HA)

5.5.1 Therapie der Hypovolämie

Hinzugefügt ist der vorigen Version ein Hinweis auf die quantitativ Wirkung von iso- (5% iges HA erreicht einen Volumeneffekt von 70%) und hyperonkotischen HA-Lösungen als auch dem Hinweis der Notwendigkeit für zusätzliche Volumentherapie bei den hyperonkotischen HA_Lösungen 20% und 25%.

5.5.1.1 Volumenersatz in der perioperativen Phase

Der Hinweis auf die AWMF S3 Leitlinie "Intravasale Volumentherapie beim Erwachsenen" betont zwar die gleichberechtigte Stellung von HA, Gelatine und HES, die bisherige Empfehlung bleibt aber gleich; nämlich in dieser Indikation zuerst die Alternativen auszuschöpfen (Empfehlungsgrad 1B). Da Gelatine keine Dosisbegrenzung hat, erübrigt sich der Einsatz von HA, wenn Gelatine vorrätig ist. 

5.5.1.2 Volumenersatz beim nichtseptischen kritisch Kranken

Auch in dieser Indikation verändert sich die Empfehlung nicht durch den Einbezug einer zusätzlichen Cochrane-Meta-Analyse und den Verweis auf die obige AWMF-S3-Leitlinie: Gegen einen Einsatz von HA, solange es Alternativen gibt (Grad 1A). Die S3-LL gibt allerdings eine schwache Empfehlung: "Wenn nach Einschätzung des Arztes eine Hypovolämie nicht alleine mit Krisatlloiden behandelt werden kann, kann darüber hinaus ... HA zum Einsatz kommen".

5.5.1.3 Volumenersatz beim septischen kritisch Kranken

Aufgrund neuerer Studien und der schwachen Empfehlung aus der AWMF S3-LL gibt es in der Sepsis eine neue "Kann"-Empfehlung Grad 2B für die Erwägung der Therapie der akuten Hypovolämie, wenn die Therapie mit Kristallinen alleine nicht wirksam ist. Ebenso ist der Hinweis auf die S2K-LL zur "Sepsis bei Kindern jenseits der Neonatalperiode" neu, in der HA überhaupt nicht erwähnt ist.

5.5.1.4 Volumenersatz beim Verbrennungs-Patienten

Dieses Kapitel ist durch einen neuen Hinweis auf die aktuellen (von 2017) Leitlinien der European Burn Association zum Verzicht auf Kolloide in den ersten (genau 8h laut Quelle) erweitert, aber ohne eine Änderung der starken 1A- Empfehlung um Verzicht auf HA für 24h, solange es Alternativen gibt. Eine Erklärung für diese Diskrepanz ist nicht gegeben.

Neu ist aber die geänderte Empfehlung zur Volumentherapie im weiteren Verlauf der Verbrennungstherapie für die "Soll"-1C-Empfehlung zur Erwägung des HA Einsatzes insbesondere bei hämodynamischer Instabilität. Begründung ist die Vermeidung der Flüssigkeitsüberladung mit der Übernahme der Formulierung aus der AWMF S2K-LL  "Behandlung thermischer Verletzungen des Erwachsenen".

5.5.1.5 Volumenersatz beim Trauma-Patienten

Eine Änderung des Wortlauts der starken 1B-Empfehlung gegen der Einsatz von HA zum präklinischen Einsatz (Früher "zur hämodynamischen Stabilisierung") ist unter Berufung auf die aktuelle AMF S3 -LL zur Polytrauma bzw. Schwerverletzten-Behandlung und die mit HA-verbundene Logistik (Glasflaschen, Temperatur, Dokumentation) vorgenommen worden.

5.5.1.6 Volumenersatz bei Schwangeren

Die schwachen Empfehlungen gegen den Einsatz von HA zum Volumenersatz bei der Sectio und zur Behandlung der Regionalanästhesie-bedingten Hypotension in der Geburtshilfe sind gestrichen worden. Der Wortlaut des Begleittextes ist unverändert: Demnach kann bei Kontraindikationen für künstliche Kolloidallösungen HA erwogen werden.

5.5.1.7 Volumenersatz bei Neugeborenen und älteren Kindern

Die schwache Empfehlung 2A für den HA-Einsatz im Falle "des Fehlens therapeutischer Alternativen" ist gestrichen worden. Mit Bezug auf die AWMF S2K-LL zur "Behandlung thermischer Verletzungen im Kindesalter" wird der frühzeitige HA-Einsatz aufgrund von belegten Vorteilen in der Schockphase empfohlen. Eine Darstellung dieser Empfehlung in einem Kasten zur Betonung dieser Empfehlung gibt es aber nicht.

5.5.2 Therapie der Hypalbuminämie

5.5.2.4 Therapie der Hypalbuminämie bei Leberzirrhose

5.5.2.4.1 Spontan bakterielle Peritonitis

Früher hieß es hier als Begründung des Einsatzes von HA, dass die Mortalität und die Häufigkeit des Nierenversagens auch bei eine Serum-Bilirubin < 4mg/dl und normwertigen Kreationen nachweisbar sei. Jetzt hat sich die Interpretation der 2 Literaturstellen geändert und die neue Fassung betont, dass genau das unklar ist.

5.5.2.4.1 Hepato-renales Syndrom (HRS)

Die Empfehlung zur Gabe von HA beim HRS Typ 1 zusammen mit dem Vasopressin-Analogon Terlipressin bleibt unverändert bestehen. Eine jetzt verfügbare AWMF S2k-LL "Komplikationen der Leberzirrhose" gibt jetzt eine Dosisempfehlung von 1g/kg KG /die (Tagesmax 100g) für 2 Tage. 

5.5.2.4.3 Post-Parazentese

Nach großvolumiger (>5Liter) Parazitespunktion ist nach wie vor die Volumensubstitution mit HA empfohlen, jetzt aber mit einer leicht schwächeren Empfehlungsstärke (statt wie früher 1A jetzt 1B). Grund ist wohl die aktuellste Cochrane-Meta-Analyse, die keinen klaren Vorteil im Vergleich zu anderen Kolloidalen finden konnte. 

5.5.2.5 Therapie der Hypalbuminämie beim nephrotischen Syndrom

Anders als bei Erwachsenen, bei dem in dieser Indikation HA nicht empfohlen ist und bleibt,  ist laut AWMF S2k-LL "Idiomatisches nephrot. Syndrom im Kindesalter" die Verabreichung in seltenen Ausnahmefällen und begrenzter Dosis möglich.

5.5.3 Sonstige Anwendungsgebiete für Albumin

5.5.3.1 Albumin beim ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

Die bisherige "Kann"-Empfehlung (Grad 2B) zur Prävention und Therapie, wenn andere Maßnahmen kontraindiziert sind, wurde erweitert auf "wenn andere Interventionen ausgeschöpft" sind.

5.9 Literatur

Es sind 130 Literaturstellen statt 118 in der Version von 2014 eingefügt.

Kap. 6 Arzneimittel zur Therapie der angeborenen und erworbenen Hämophilie und der von-Willebrand-Erkrankung

 

 

Fortsetzung folgt.

 

 

Zusammenfassung:

Die Einleitung betont das Konzept der Beachtung von wissenschaftlich gesicherten Daten. Sie lässt eine transparente Darstellung der Interessenkonflikte von Herausgebern und Autoren vermissen.

Das Erythrozytenkapitel ist sorgfältig recherchiert und die Empfehlungen und Transfusionstrigger heben die bislang seit mehr als 2 Jahrzehnten bewährten, und deshalb sicheren unteren Grenzen der Transfusionspflichtigkeit für Erythrozytenkozentraten für Gesunde und Patienten mit erhaltenen Kompensationsmechanismen von 5 bis 6g/dl ungerechtfertigt auf. Die Möglichkeit ist zwar erwähnt, aber durch die geänderten Richtwerte in der bislang didaktisch wertvollen tabellarischen Indikationszusammenstellung nicht aufgeführt. Das ist extrem bedauerlich und wird vermutlich vielfach zur Übertransfusion führen.

Die Empfehlungen zur Therapie mit Thrombozytenkonzentraten umfassen jetzt auch die Notwendigkeit der Agitation bei Zwischenlagerung. Bisher sollten TKs unverzüglich transzendiert werden. Eine Zwischenlagerung bei Raumtemperatur war bisher ausgeschlossen. Bei der Indikationsstellung ist die Thrombozytenzahl als nur eines von vielen relevanten Entscheidungsfaktoren relativiert. Wichtig und realitätsnah ist der Hinweis auf die Blutungsdynamik und die Wartezeit /Logistik bis zum Eintreffen eines TKs. Eine neue Tabelle setzt pathologische Laborwerte zu Blutungsaktivität in Bezug, was den alten Träger von 50 000/µl vor Operationen und Eingriffen relativiert. In den allermeisten Fällen soll auch bei Hämatom-onkologischen Patienten unter Plt 10 000/µl ohne Blutungszeichen nicht transzendiert werden. Die übrigen Trigger sind im Wesentlichen gleich. Neu ist eine schwache Empfehlung für Neugeborene mit fetale Alloimmunthrombopenie als Tabelle.

Das Kapitel zur Plasmatherapie ist gut gelungen: Der Stellenwert der Volumensubstitution zusammen mit dem Einsatz von Konzentraten, als auch der Stellenwert der viskoelastischen Gerinnungsdiagnostik und der Empfehlung zum Einsatz des kontinuierlichen Volumenmonitorings sind wertvoll.  Der alte, in der Klinik verwendete Begriff "FFP"(Fresh Frozen Plasma) findet sich bei keinem der 4 Präparatearten und soll deshalb nicht mehr verwendet werden. 

Humanalbumin ist nach wie vor ohne wesentliche Änderungen zu der aktuellsten Vorversion des Kapitels kontraindiziert bei Hypervolämie, Verdünnungskoagulopathie und rekompensierter Herzinsuffizienz. Die bisherigen Empfehlungen zu den verschiedensten Indikationen sind mit minimalen Änderungen gleichgeblieben: Als Volumenersatzmittel als letzte Wahl und gar nicht beim Polytrauma, lediglich beim septischen und erwachsene Intensivpatienten nach Kristallinen als schwache KANN-Empfehlung (Grad 2B), bei Erwachsenen mit Verbrennungen und hämodynamischer Instabilität (Sollte, Grad 1C) und nicht in den ersten 24h (8h nach den internationalen Leitlinien); bei Hypalbuminämie nur zur Verhinderung von weiteren Komplikationen in der Leberzirrhose und nach Aszitespunktion. 

 

 

 

 

 

 

  

 

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