Die neuen Querschnittsleitlinien Hämotherapie 2020 sind veröffentlicht

Die Novelle ist draußen! Was hat sich geändert

 

Auf der Seite der Bundesärztekammer sind heute die Verweise auf

die Ankündigung im Ärzteblatt vom 02.10.2020 sowie

die Online PDF Version der neuen QLL 2020

abzurufen.

 

Sie finden hier die von uns durchgesehenen und kommentierten Änderungen der Querschnittsleitlinien 2020 im Vergleich zur vorhergehenden Version von 2009/2014.

Die Autoren und ihr Fachgebiet/ ihre Expertise sind pro Kapitel angeführt. Dies findet sich in der Orginalversion lediglich im Anhang, dort müssten auch die Affiliationen nachgeschaut werden.

Die Änderungen sind markiert - Das PDF mit den farblich markierten Änderungen (nur im angegebenen Kapitel der Gesamtausgabe) findet sich unter

Einführung, Vorwort   bis S.11 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 1 Erythrozytenkonzentrate   S.12-37 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 2 Thrombozytenkonzentrate   S.38-63 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 3 Granulozytenkonzentrate   S.64-73 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 4 Therapeutisches Plasma   S.74-92 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 5 Humanalbumin   S.93-115 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 6 Therapie der Hämophilie und von-Willebrand-Erkrankung   S.116-142 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 7 Prokoagulatorische und inhibitorische Faktorenkonzentrate   S.143-188 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 8 Humane Immunglobuline und Sera   S.189-231 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 9 Autologe Hämotherapie   S.232-241 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 10 Unerwünschte Wirkungen   S.242-282 >> unsere Änderungsbeobachtungen
Kapitel 11 Anhang   S.282-289 >> unsere Änderungsbeobachtungen
  >> Unsere Zusammenfassung

 

Die Neufassung der Querschnittsleitlinien 2020 revidiert und ersetzt die letzte 4.Version von 2009, beziehungsweise des Kapitels zu Humanalbumin 2014. Die Autoren und Herausgeber sind großteils gleichgeblieben.

 

Gliederung und Format

Die Kapitel sind bis zu Kapitel 7 gleich, dann werden die Prokoagulatoren und die Inhibitoren in einem Kapitel zusammengelegt, die restlichen Kapitel rücken um eine Ziffer nach oben. Der früher nicht nummerierte Anhang ist nun Kapitel 11.

 

Allgemeine Erläuterungen

Bereits in den ersten Zeilen wird sichtbar, unter welchen Gesichtspunkten die Änderungen vorgenommen wurden: Nicht mehr wie früher steht die kritische Indikationsstellung und der richtige und sorgsame Umgang mit der Blutspende im Mittelpunkt als Handlungsempfehlung für die Anwender, sondern die Evidenzgrundlage:

Anstatt wie früher „Zum einen gilt es, durch eine kritische Indikationsstellung und Anwendung die zur Verfügung stehenden Präparate bestmöglich einzusetzen und Risiken, z.B. Infektionsübertragungen, zu vermeiden, zum anderen verpflichten die begrenzten Ressourcen der aus freiwilligen Blutspenden gewonnenen Blutprodukte zu einem besonders sorgfältigen Umgang“,

heißt es jetzt (wörtlich, siehe Markierung Kap.01, S.4), dass die „Handlungsempfehlungen auf Grundlage einer kritischen Wertung von Studienergebnissen“ zur Patientensicherheit und Versorgungsqualität beitragen sollen. Was das bedeutet, können wir dann auch insbesondere im Kapitel der Anwendung von Erythrozytenkonzentraten sehen (siehe auch Offener Brief der IAKH zur Übertransfusion).

Der Rest des Kapitels inklusive der Verweis auf eine andere Vorgehensweise im Vergleich zur AWMF beispielsweise ist gleichbleibend. Letzterer ist aber Inhalt eines Offenen Briefes der IAKH zur Deklaration von Interessenkonflikten in dieser Methodik.

 

Tabelle 0.2 Klassifizierung der Empfehlungen

Diese Tabelle ist leider unverändert nach den Leitlinienentwicklung für Thrombose und Antithrombotischer Therapie von 2004. Einige der Kategorien sind nur in ihr und sonst nirgends zu finden, die der vorab konstatierten Anlehnung an die Evidenzlage und einer Intension widersprechen, die sich nicht nur vorrangig an einer guten Datenlage orientiert oder auf Empfehlungen verzichtet. So sind die C+ Kategorien auch vor 20 Jahren schon kritisch zu sehen gewesen, aber um so mehr als dass man nun die Evidenzbasis zur Voraussetzung für Leitlinien-Empfehlungen als unbedingt notwendig erachtet. Eine Kategorie 1C+ zum Beispiel steht in der Übersetzung für „Keine randomisierten, kontrollierten Studien, jedoch eindeutige Datenlage“, im Originaltext "No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated, or overwhelming evidence from observational studies. Interpretation: Strong recommendation; can apply to most patients in most circumstances". Eindeutige Ergebnisse aus nicht stattgefunden kontrollierten Studien sollen also zu einem Sachverhalt unzweifelhaft sein oder eine überwältigende Beweislage aus Beobachtungsstudien vorliegen. Das widerspricht der allgemeinen Auffassung vom Stand der Wissenschaft, der auf einer überprüfbare Beziehung zur Realität basiert. Das Fehlen von randomisierten Studien und eine eindeutige Datenlage widersprechen sich. Trotzdem daraus eine „SOLL“ Empfehlung zu generieren entspricht nicht der wissenschaftlichen Grundlage.

Begründet wird das im Anhang mit der Konstellation, dass zu bestimmten Fragestellungen aus ethischen Gründen keine Erforschung mehr möglich ist. In der gleichen Art wie wir die Erkenntnisse aus Observationsstudien nur in eingeschränktem Aussagewert beurteilen dürfen, sollten andere Datenquellen bewertet werden. Eine eindeutige Datenlage ist deshalb schwer vorstellbar. Unter diesen Voraussetzungen überhaupt eine unüberprüfte Leitlinienempfehlung abzuleiten, ist deshalb durch die Verwendung dieses Empfehlungsschemas kritisch.

Zumal einige Male in diesen Leitlinien die klassifizierte Empfehlungsstärke nicht den zugehörigen Formulierungen zugeordnet wurde, d.h. die Übernahme der "Soll", "Sollte", "Kann", "Könnte" Empfehlungsstärke in die Formulierungen ist inkonsistent durchgeführt. Es scheint, dass dort wo die Datenlage vor allem aus den Klassifizierungen ab "1C+ und 2ff" eindeutig zweifelhaft ist, die Formulierung und damit die Botschaft doch abweichen kann.

 

0.3 Umgang mit möglichen Interessenkonflikten

Hier ist die Formulierung geändert, aber im Grunde genommen gleichbeblieben: Lapidar wird für alle Autoren verneint, dass ein Interessenkonflikt vorliegt. Die IAKH hat dazu den offenen Brief auf Ihrer Webseite veröffentlicht (zum Offenen Brief).

 

0.4.2 Fachinformation

Ein Absatz bezüglich der Verpflichtung der pharmazeutischen Hersteller, aktuelle Erkenntnisse in die Fachinformationen einzufügen und die Anwender über therapierelevante Änderungen zu informieren, wurde aus dem folgenden Absatz entnommen und an dieser Stelle eingefügt.

 

0.4.4 Off-Label-Use

Die Formulierung wurde geändert, verkürzt und ohne wesentliche inhaltliche Änderungen upgedatet.

 

 

Kapitel 1 Erythrozytenkonzentrate

Autoren: RF Maier (Pädiatrie), H Schrezenmaier (Transfusionsmedizin, Immungenetik), MVA Welte (Anästhesiologie, Intensivmedizin)
 

1.1.1.3 bzw. 1.1.1.4 Gewaschene und kryokonservierte Erythrozytenkonzentrate (Kapitelreihenfolge vertauscht)

Die Angaben zur Haltbarkeit gewaschener Erythozytenkonzentrate (EK) sind nun „nach den Angaben des Herstellers“, kryokonservierte EKs in der Regel 12-24h. Bislang waren gewaschene EKs unverzüglich zu transfundieren.

 

1.3 Physiologische Funktion

Der Anstieg der Hämoglobinkonzentration (Hb) nach Transfusion eines EK erfolgt unmittelbar, und nicht wie in der Vorversion 2-24h danach.

 

1.4 Lagerung, Verwendbarkeit

Die Studienlage zum Lagerungsschaden ist nach wie vor widersprüchlich. Vermutlich gibt es ihn, aber ob er klinisch von Relevanz ist, ist fraglich. Deshalb finden sich die Empfehlungen, bei der Auswahl der Konserven nicht auf das Alter zu achten (umformuliert - früher: nicht generell kurz gelagerte EKs anzufordern).

 

1.5 Anwendung, Dosierung, Art der Anwendung

1.5.1.1 Allgemeine Grundsätze

Ein Satz wurde eingefügt, dass bei Indikationsstellung der aktuelle klinische Zustand des Patienten inklusive einer Re-Evaluation der Anamnese zusammen mit der aktuellsten Diagnostik in Betracht zu ziehen sind.

Auf die sehr wichtige und bislang nicht erwähnte Überschätzung des Transfusionsbedarfes durch die falsch zu niedrigen Hämatokritwerte und Hämoglobinkonzentration im Status der Hypervolämie wird jetzt neuerdings hingewiesen (früher nur auf die Unterschätzung bei Hypovolämie)

Neu: Der Prävention von Anämie und Transfusionen muss immer der Vorzug eingeräumt werden.

Neu: Eine klinische Re-Evaluation ist vor jeder weiteren EK-Transfusion notwendig.

Neu: Auf die Anämiediagnostik wird explizit hingewiesen und das 3-Säulen-PBM-Konzept empfohlen.

 

1.5.1.2 Akute Anämie (früher Akuter Blutverlust)

In diesem sehr bedeutenden Kapitel wird zunächst sehr ausführlich auf die Datenlage und die generelle Gültigkeit einer restriktiven Transfusionsstrategie hingewiesen. Die bisherige Tabelle der Hämoglobintrigger (Tabelle 1.5.1.2) ist nun vom unteren Trigger Hämoglobinwert 6 g/dl auf 7 g/dl verändert. Basierend auf Meta-Analysen und anderen internationalen Leitlinien werden sehr differenzierte Empfehlungen für einzelne Kollektive gegeben, die wir in einer eigenen Tabelle zusammengefasst haben (s.u.). Teilweise sind auch andere Kollektive im neuen Text erwähnt, die aber keine Evidenz und keinen Empfehlungsgrad und damit keinen Kasten bekommen haben.

 

Tabelle 1: EK-Transfusion bei akuter Anämie

 

Kollektiv, Patienten mit …

 

Klinische Situation

 

Hb-Trigger, Zielkorridor, EK-Gabe

  

 Empfehlungsgrad

Asymptomatische hospitalisierte Patienten ohne Grunderkrankung, ohne Risikofaktoren, nicht akut blutend sollen erst unter 7 g/dl transfundiert werden   1A
Asymptomatische hospitalisierte Patienten bei erhaltenen Kompensationsfähigkeiten können auch tiefer als 7 g/dl transfundiert werden   2C+
Schwerkranke/ Intensivpatiente ohne Grunderkrankung, nicht akut blutend sollen erst unter 7 g/dl transfundiert werden, Zielwert 7 bis 9 g/dl   1A
Alte Patienten zur orthopädisch-unfallchirurgischen Operation   sollen unter 8 g/dl transfundiert werden   1A (?)*
Patienten mit erheblichen kardiovaskulären Vorerkrankungen   sollen unter 8 g/dl transfundiert werden   1A (?)*
Herzchirurgische Patienten nicht akut blutend sollen unter 7,5 g/dl transfundiert werden   1A
Obere gastrointestinaler Blutung Nicht im hämorrhagischen Schock sollen erst unter 7 g/dl transfundiert werden   1B
Massivblutung   sollen zwischen 7 und 9 g/dl transfundiert werden   1C+
* Im erläuternden, der Empfehlung vorangehenden Text wird eine niedrige Datenqualität konstatiert, was eigentlich mit einer schwächeren Empfehlung einhergehen müsste. Es betrifft hauptsächlich Empfehlungen aus der amerikanischen AABB Leitlinie von Carson et al. für den unfallchirurgischen Bereich.

 

Tabelle 2: EK-Transfusion bei chron. Anämie, Kinder

 

Kollektiv, Patienten mit …

 

Klinische Situation

 

Hb-Trigger, Zielkorridor, EK-Gabe

  

 Empfehlungsgrad

Chron. Anämie Asymptomatisch, kompensiert sollen erst unter 7 bis 8 g/dl transfundiert werden*   1C
Tumoranämie und intensive Chemo- oder Radiotherapie, nach oder vor Stammzelltransplantation   sollen erst unter 7 bis 8 g/dl transfundiert werden*   1C
Sichelzellanämie und hohem Risiko für Schlaganfall   sollen regelmäßig transfundiert werden   1C
Früh- und Neugeborene   Blutentnahmen, wenn unbedingt notwendig   1C+
Früh- und Reifgeborene
akuter Volumenmangel durch Blutverlust
sollen transfundiert werden   1C+**

* die Originalempfehlung heißt, dass zwischen Hb 7 und 8 g/dl die Transfusionsindikation in Abhängigkeit primär von der individuellen klinischen Symptomatik gestellt werden soll.

** unverändert, wie in der Vorversion.

Das frühere Kapitel Besonderheiten der EK-Transfusion im Kindesalter 1.5.5 ist nun vorgerückt und unter 1.5.1.4 Besonderheiten der Indikation zur Gabe von Erythrozytenkonzentraten im Kindesalter zu finden.

 

Tabelle 3: EK-Transfusion für Früh- und Neugeborene (Empfehlungsgrad 2A („Sollte“))

Alter

Transfusionstrigger

 

Invasiv beatmet

O2/NIV

Raumluft

0 - 24 h < 12,0 g/dl (7,5mmol/l) < 12,0 g/dl (7,5 mmol/l) < 10,0 g/dl (6,2 mmol/l)
1 - 7 d < 12,0 g/dl (7,5 mmol/l) < 10,0 g/dl (6,2 mmol/l) < 10,0 g/dl (6,2 mmol/l)
8 - 14 d < 10,0 g/dl (6,2 mmol/l) < 9,5 g/dl (5,9 mmol/l) < 7,5 g/dl (4,7 mmol/l)
> 14 d < 10,0 g/dl (6,2 mmol/l) < 8,5 g/dl (5,3 mmol/l) < 7,5 g/dl (4,7 mmol/l)

Die alte Tabelle 1.5.5.1.2 für die EK-Transfusion bei Kindern nach dem 4 Lebensmonat entfällt. Sie ist ersetzt durch den Verweis auf die gültigen Transfusionstrigger der Erwachsenen.

 

1.5.1.5 Besonderheiten der Dosierung von EK bei Kindern

Das übliche Transfusionsvolumen wurde von bislang 5-15 ml/kg auf 15-20 ml/kg erhöht. Die Wechselwirkung mit der Hämoglobinkonzentration ist mit 3 ml/kg KG pro g/dl gleichgeblieben.

 

Literatur

Die Anzahl der Zitate wurde von 80 auf 138 erhöht und aktualisiert.

 

 

Kapitel 2 Thrombozytenkonzentrate

Autoren: A Greinacher (Transfusionsmedizin, Immunologie), M Hallik (Innere Medizin), RF Maier (Pädiatrie)

2.1 Herstellung

Poolkonzentrate werden nicht wie bisher aus 4-6 Spenden, sondern aus 4 bis selten 5, gewonnen und enthalten 200-400 x 10anstatt wie bisher 240 bis 360 x 109  Thrombozyten in 200-400ml Plasma anstatt in 200-300ml Plasma.

Weitere Variationen der Präparateherstellung werden je nach Leukodepletion, Hinzufügen von Additivlösung, Bestrahlung und Pathogenreduktion und deren Kombinationen einzeln aufgeführt.

Das Herstellungskapitel ist erstmalig unterteilt in ein weiteres Kapitel 2.1.1 Qualität, das die Möglichkeiten der Herstellungsvariationen nochmalig erwähnt, ohne dass sich dadurch die "Empfehlungen zur Anwendung verändert".

 

2.3 Physiologische Funktion

Die Rolle der Thrombozyten im Infektionsgeschehen und der Crosstalk zum Immunsystem wird als mögliche Beteiligung bei den unerwünschten Wirkungen von Thrombozytenkonzentraten (TK) erwähnt.

 

2.4 Lagerung und Haltbarkeit

Neu ist die Vorschrift zur Agitation bei Zwischenlagerung. Da die möglichst schnelle Verabreichung nach Eintreffen im vorhergehenden Satz erwähnt ist und die Vorschrift nur durch ein Semikolon getrennt ist, erwächst daraus die Verpflichtung bzw. Möglichkeit zur Zwischenlagerung auf Station in einer Schaukelwaage.

 

2.5 Anwendung, Dosierung, Art der Anwendung

Diesem Kapitel ist erstmalig eine längere wichtige Passage eingefügt, die ausführt, dass die Thrombozytenzahl als nur eines aller wichtigen Elemente der Hämostase zusammen mit der Thrombozytenfunktion, der plasmatischen Gerinnungsfaktoren und der Endothelexpression sowie der individuellen Blutungssituation interpretiert werden muss. Auf die ergänzende Therapie mit DDAVP, Tranexamsäure und Thrombopoetin-Rezeptor-Analog wird ebenso hingewiesen wie auf die Folgen der verschiedenen pharmakologischen Versionen der Plättchenhemmung. Besonders wichtig ist meiner Ansicht der letzte Abschnitt mit dem Hinweis auf die Anpassung einer restriktiven Transfusionsstrategie an die Verfügbarkeit: Wird z.B. bei hämatologisch-onkologischen Patienten nicht schon bei Erreichen einer unteren Schwelle der Thrombozytenzahl (z.B. 5000/µl) die Thrombozytentransfusion als notwendig erachtet, sondern erst bei Blutungszeichen, sollte auch sichergestellt sein, dass die unmittelbare Verfügbarkeit der TKs vor Ort gegeben ist!

 

2.5.1 Thrombozytentransfusion bei Hämatologisch-onkologischen Patienten

2.5.1.2 Patienten mit erhöhten Thrombozytenumsatz

Der Hinweis, das Studien zum prophylaktischen Einsatz von TK in der Indikation Immunthrombozytopenie fehlen, ist entfernt.

Bei anderweitig bedingten Thrombopenien verweist ein zusätzlicher Abschnitt nun auf die Empfehlungen der Surviving Sepsis Campaign von 2016: Bei Sepsis und erhöhtem Blutungsrisiko könnten TKs ab < 10 000/µl oder < 20 000/µl nützlich sein, schwache Empfehlung mit niedriger Evidenz. Bei einer verminderten Thrombozytenzahl durch eine ECMO sind TKs vermutlich nicht die erste Wahl, da die Blutungsursache dort eher ein erworbenes von-Willebrand-Syndrom sei. Allerdings fehlt dazu auch die Datengrundlage für eine Empfehlung.

 

2.5.1.3 Patienten mit akuter Thrombozytenbildungsstörung durch Chemotherapie (Gruppe C)

Bei Patienten mit Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation ohne akute Blutungszeichen ist ein Transfusionstrigger von TK < 10 000/µl nicht mehr nur akzeptiert, sondern jetzt empfohlen, auch bei akuter Leukämie. Aber auch hier ist erwähnt, dass zugewartet werden kann, wenn TKs rasch verfügbar sind.

 

2.5.2 Thrombozytentransfusion bei Eingriffen/ Prozeduren

Die bisherige Empfehlung zur prophylaktischen Thrombozytentransfusion vor Eingriffen ab einer Thrombozytenzahl < 50 000/µl ist nun ersetzt durch Tabelle 2.5.2.1: Mit dem Titel "Vorgehen vor invasiven Eingriffen und Operationen nach den Empfehlungen der AFSSaPS" nach den Empfehlungen der französischen Einrichtung zur Arzneimittelsicherheit (vergleichbar mit dem PEI) von 2005 (eine vereinfachte Kurzfassung untenstehend) wird nun nur noch nach dem Vorliegen einer aktiven Blutung (ja oder nein) und den Laborwerten eine therapeutische Konsequenz gezogen. Sie ist noch ergänzt durch 2 Tabellen (a und b), die die Thrombozytenaggregationshemmer und -modulatoren in Tabelle 2.5.2.1a (früher die eigentliche Tabelle 2.5.2.1) aufführt und in Tabelle 2.5.2.1b die Pharmakologischen Eckdaten zur Wirkdauer, Halbwertszeit und das Erreichen der maximalen Wirkung abbildet.

Modifizierte Tabelle 2.5.2.1

   

Aktive Blutung

 

 

ja nein

Laborwerte

pathologisch

ja

TKs, Gerinnungsfaktoren und Plasmatransfusion indiziert

TK Transfusion abh. von

- geplantem Eingriff
- Thrombozytenzahl

nein

Differentialdiagnose der Blutungsursache,TK erst Verlust > 1 Blutvolumen

keine Indikation zur Transfusion

nicht vorwiegend

kalkulierte Transfusion nachvermuteter Ursache

keine Indikation zur Transfusion

 

2.5.2.2 Lumbalpunktion

Auch ohne TK-Transfusion bei dringlicher Indikation und einer Thrombozytenzahl > 10 000/µl (früher 20 000/µl) empfohlen (bzw. "soll die Punktion nicht verzögert werden").

 

2.5.2.6 Gastrointestinale Endoskopie

Neu ist die schwache Empfehlung Grad 2C+ für eine Thrombozytentransfusion, bei Thrombozytenzahlen unter 20 000/µl, im Fall von Blutungen und die anderweitig nicht gestoppt werden können. Die Behandlung von Patienten, die mit P2Y12- Aggregationshemmern behandelt werden, erfordert eine Risikoabwägung. Vor einer interventionellen Koronarangiographie könnten Thrombozyten bereits unter 30 000/µl transfundiert werden. Auf die mangelnde Wirksamkeit der Thrombozytentransfusion bei Blutungen unter Ticagreloreinfluss wird hingewiesen.

 

2.5.2.10 Zentraler Venenkatheter

Auf die Ultraschallgesteuerte Punktion wird zwar in einem Halbsatz hingewiesen, was aber die vorbestehende Schwelle zur prophylaktischen Thrombozytentransfusion vor der Punktion von 20 000/µl ("Könnte", schwache Empfehlung Grad 2C) nicht gesenkt hat.

 

2.5.2.11 Operative Eingriffe

Bei größeren operativen Eingriffen sind nicht wie früher die prä-, sondern jetzt die perioperative Thrombozytengabe unter Thrombozytenzahlen < 50 000/µl empfohlen. Für alle erworbenen Thrombozytenfunktionsstörungen, auch die beim Abgang von der EKZ, sind prophylaktische Transfusionen von TKs weiterhin nicht angezeigt.

 

2.5.2.12 Rückenmarksnahe Regionalanästhesien

Hier besteht jetzt zwar ein eigenes Kapitel (früher beim obigen Kap. zu den Operativen Verfahren), aber es gibt nicht viel Neues:

Die Grenzen der Thrombozytenzahlen zur Epidural-/Peridualpunktion sind unverändert bei 80 000/µl und die Grenzen der Spinalanästhesie sind bei 50 000/µl. Wie bisher verbieten sich diese Verfahren. Der Geburtshilfe wird eine vage formulierte Abweichung zugestanden, basierend auf der AWMF S1-Leitlinie "Geburtshilfliche Analgesie und Anästhesie: AWMF Register-Nr. 001-038".

 

2.5.4 Thrombozytensubstitution bei akuten Blutungen

Die Schwelle der Thrombozytenzahl von 100 000/µl bei massivem Blutverlust oder massiver Gefährdung des Patienten ist nun auf 50 000/µl gesenkt. Lediglich bei Unwirksamkeit der Therapie und anhaltender Blutung oder Schädelhirntrauma ist die alte Schwelle von < 100 000/µl noch gültig (beides Empfehlungsgrad 2C). Bei zu erwartender Massivtransfusion ist die Thrombozytentransfusion Bestandteil eines festen Schemas - nach den ersten 6 EK soll das erste TK gegeben werden, danach dann im EK:TK im Verhältnis 4:1 (Empfehlungsgrad 1B, "Sollte").

 

2.7 Auswahl des Thrombozytenkonzentrats

2.7.1 Apherese-TK und Pool-TK

Die Behauptung der Gleichwertigkeit beider Präparate in der früheren Version wird differenziert - Es liegen keine kontrollierten Studien dazu vor, trotzdem gingen internationale Leitlinien (die britischen und kanadischen) von einer Gleichwertigkeit aus.

 

2.7.2 AB0-Blutgruppen und Rh-Inkompatibilität

Da Apherese-TK nur einen geringen Erythrozytengehalt aufweisen und deshalb das Immunisierungsrisiko gering ist (nicht Null), kann auf die Anti-D-Prophylaxe nach notwendiger Transfusion inkompatiblere Apherese-TK verzichtet werden (Grad 1C). Bei gleichzeitiger Notfalltransfusion von inkompatiblen TK und EK ist die Anti-D-Prophylaxe vermutlich unwirksam und kann daher unterbleiben.

 

2.9 Besonderheiten der Thrombozytentransfusion im Kindesalter

Das Kapitel ist umbenannt und um die ersten zwei Unterabschnitte erweitert. Eingangs wird auf die vorwiegend prophylaktische Transfusion im Neugeborenen- und Kindesalter hingewiesen, aufgrund mangelnder Daten zu denselben Indikationen wie bei Erwachsenen.

 

2.9.1 Thrombozytentransfusion bei Neugeborenen

In einer kürzlichen randomisierten Studie wurden restriktive Transfusionstrigger für schwerkranke (zumeist Sepsis und Enterokolitis) Frühgeborene < 34.SSW bestätigt. Die restriktiv transfundierten Neugeborenen waren mit besserem Outcome assoziiert als liberaler Transfundierte. Hauptsächlich daher resultiert eine Tabelle (ohne Nummer) mit nur Grad 2C+ Empfehlungen (trotz randomisierter Studiengrundlage, wegen der Empfehlungen für Neugeborene einer fetalen Alloimmunthrombopenie (NAIT)).

 

Grenzwerte für die Thrombozytentransfusion bei Neugeborenen (alles Empfehlungsgrad 2C+)

Zustand/Indikation Grenzwert
keine Blutung < 25 000/µl
NAIT ohne Hirnblutung in der Familie < 30 000/µl
Blutungszeichen, Koagulopathie, NAIT mit Hirnblutung bei einem Geschwister < 50 000/µl
größere Blutung, bevorstehende Operation < 100 000/µl
NAIT - Neugeborenem einer fetalen Alloimmunthrombopenie
 

2.9.2 Fetale und neonatale Alloimmunthrombozytopenie

Die bisherigen Ausführungen zur Bevorzugung mütterlicher Thrombozytenkonzentrate und entferntem mütterlichen Plasma ist wegen der mittlerweile weitgehend überall möglichen gematchten Behandlung mit kompatiblen HPA-1a, HPA-5b negativen Thrombozytenkonzentraten nicht mehr erwähnt. Der untere prophylaktische Transfusionstrigger von Plt. < 30 000/µl gilt für Neugeborene und Frühgeborene.

 

Literatur

Die Anzahl der Zitationen ist mit 73 in der aktuellen Version geringer als die 82 Zitate der Vorversion des Kapitels.

 

 

Kapitel 3 Granulozytenkonzentrate

Autoren: W Ebell (Hämato-Onkologie), H Einsele (Innere Medizin), H Schrezenmaier (Transfusionsmedizin, Immungenetik)

3.1 Herstellung

Auf den Einsatz der Hydroxylstärke während der Apherese beim Spender wird eingegangen. Die Warnungen aus dem Rote-Hand-Brief bezüglich der unerwünschten Wirkungen und Nierenschäden wird als vernachlässigbar bezeichnet. Wegen des geringen Gehalts an Hydroxyäthylstärke im Granulozytenkonzentrat (15-30ml) ist das Risiko für den Empfänger als gering bewertet.

 

3.1.1 Qualitätssicherung

Neu ist nun der Hinweis, dass die Vorbehandlung mit GCSF und Steroiden u.a. die Protokollierung und Meldung von unerwünschten Wirkungen beim Spender gemäß TFG §9 erfordert.

 

3.5.1 Indikationen

Die neuste Evidenzlage wird ausführlich diskutiert - mit demselben Schluss. Einen klaren Beleg für die Vorteile der Granulozytentransfusion für Patienten mit Granulozytopenie und Infektion fehlt bislang. Diskutiert für die fehlende Wirkung in den zitierten Studien wird das neuartige Infektionsmanagement und/oder die ungeklärte Dosierungsfrage. Eine weitere Anwendung in Studien ist möglich. Eine vergleichbare Situation ist durch eine aktualisierte Datenlage mit unverändert kritischer Datenlage für septische Neugeborenen mit Neutropenie gegeben.

 

3.5.3 Dosierung

Die Dosis für Erwachsene in einem GK soll mindestens 6 x 10Granulozyten/kg Körpergewicht (KG) sein (früher 1,5-2 x 108). In Studien wurde eine effektive Wirkung durch eine Dosis von 4 x 1010 Granulozyten (früher > 1 x 1010) erreicht.

 

3.5.4 Art der Anwendung

Nach wie vor sollen GK wegen der hohen Erythrozytenkontamination AB0 und Rh-kompatibel als auch bestrahlt gegeben werden. Eine extrem langsame Infusionsgeschwindigkeit (1 x 1010 Granulozyten/h) (in mehr als 6h) ist notwendig; Cave: CMV-neg bei CMV-negativen Spender. Eine leukozytäre Verträglichkeitsprobe wird entgegen früherer Empfehlungen nicht mehr generell, sondern nur noch bei schwerwiegenden Reaktionen empfohlen. Die Empfehlung eines zeitlichen Versatzes von 4-6h zur Amphotericin B-Verabreichung wegen pulmonaler Transfusionsreaktionen bei gleichzeitiger Verabreichung ist neu.

 

Literatur

Die Anzahl der Literaturstellen ist von 29 auf 52 Zitate gestiegen.

 

 

Kapitel 4 Therapeutisches Plasma

Autoren: C von Heymann (Anästhesiologie, Intensivmedizin), H Klüter (Transfusionsmedizin, Immunologie)

4.1 Herstellung und Präparate

Für Therapeutisches Einzelspender-Plasma ist im ersten Abschnitt die Dauer der Lagerung als "mehrmonatig" angegeben.

Die Methode der Pathogenreduktion mit Amotosalen/UV-A (320-400nm) wird zusätzlich zur Pathogenreduktion (PR) von Plasma (mit Methylenblau/Rotlicht (590nm) aufgeführt: Beide werden aus leukozytendepletierten Einzelspenderplasmen hergestellt. Methylenblau und Amotosalen werden mit Spezialfiltern dann entfernt und das Plasma tiefgefroren. Beide Verfahren inaktivieren die meisten Viren effektiv. Nur hohe Konzentrationen, wie bei PARVO-Viren, werden nicht vollständig inaktiviert.

SD-Plasma (Solvent Detergent-behandeltes Plasma) wird aus einer jetzt geänderten Anzahl von Einzelspenderplasmen (jetzt 630-1520 Einzelspenden, früher 500-1600 Spenden) hergestellt. Die zusätzliche Ultrafiltration mittels chromatographischer Abreicherung soll das bei gepooltem Plasma erhöhte Risiko für die Übertragung der von Jacob-Creutzfeld-Variante vJCV beseitigen.

 

4.2 Qualitätskriterien

Suggerierte die vorige Version noch eine 100%-ige Gerinnungsaktivität aller arzneilich wirksamen Bestandteile, wird nun von einer verminderten und abhängig von individuellen Schwankungen der Aktivität geschrieben (abhängig vom Eiweißspiegel des Spenders), die mindestens 70% betragen soll.

Bemerkt wird, dass die Pathogenreduktion durch Amotosalen und UV-A die Aktivitäten von Fibrinogen und F VIII um ca. 30% reduziert. Die anderen Faktorenaktivitäten sind zwischen 79% und 95%. Die Reduktion der Aktivitäten durch die Methylenblau- und Rotlicht-Methode in ähnlicher Größenordnung und ähnlichem Muster wird nicht mehr erwähnt.

Für Lyophilisiertes Plasma (LHP) waren vor 12 Jahren noch keine Daten publiziert. Nun ist eine Beschreibung der Aktivitätsverluste durch Herstellung und Raumtemperatur-Lagerung hinzugefügt. Die Gefriertrocknung führt zu einem 20-25%-igen Verlust der F VII- und von-Willebrand-Faktorenaktivität. Bei Kühlschranklagerung der mit Aqua dest. aufgelösten Plasmalösung ist ein weiterer Verlust auf 10% begrenzt.

Der in der Vorfassung fehlende Hinweis auf die Reduktion der Gerinnungsaktivität im Vergleich zum Einzelspenderplasma wurde nun aufgenommen, wenn auch nicht quantifiziert.

 

4.3 Lagerung, Haltbarkeit und Transport

Außer kleineren Umformulierungen zur Lagerung mit Alarmvorrichtung und zum kontrollierten Transport in validierten Behältnissen ist jetzt auch der Transport von zuvor gefrorenem Plasma, bereits in der Blutbank aufgetaut, möglich. Zur Kühlschranklagerung dieser aufgetauten Plasmakonserven, die in den USA angewandt wird, findet sich nichts. Lyo-Plasma muss nun sofort transfundiert werden (früher innerhalb 6h).

 

4.4 Anwendung: Allgemeine Grundsätze, Art der Anwendung, Dosierung, Indikationen

4.4.1 Allgemeine Grundsätze

Neu sind die Indikationen für Plasma bei

  • Massivtransfusion als Volumenersatz
  • thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura als Plasmaaustausch

Gestrichen ist die prophylaktische Anwendung vor invasiven Eingriffen und zur Therapie komplexer Gerinnungsstörungen bei manifester Blutung.

Ein Einzelfaktorenmangel ist mit Faktorkonzentraten zu behandeln. Als Beispiele ist der F VIII-Mangel als Indikation für F VII-Konzentrate oder der schwere erworbene Fibrinogenmangel als Indikation für Fibrinogenkonzentrat aufgeführt.

Auf die unzureichende Wirkung von Plasma im Vergleich zu PPSB-Präparaten zur Behebung der Gerinnungsstörungen (bedingt durch Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale Koagulanzien) wird neuerdings hingewiesen. Umgekehrt könnten die meisten PPSB-Präparate die Plasmatransfusion wegen ihres Mangels an Fibrinogen F II, F V, F VIII, vWF, F XI und F XIII nicht generell ersetzen.

Zur Voraussetzung der effizienten Therapie ist eine Laborkontrolle nun auch mit visko-elastischen Methoden als Point-of-Care-Diagnostik erwähnt. Sinnvollerweise ist die "Einschätzung der Kreislaufbelastung durch die Volumengabe" bei der Therapie mit Plasma erwähnt.

 

4.4.3 Dosierung

Die Beachtung der vergleichsweise erniedrigten Gerinnungsfaktoren (GF) in SDP im Vergleich zu Einzelspenderplasma und Blutgruppen-abhängig in Konserven der Blutgruppe 0 und A2 gegenüber den Blutgruppen A1, B und AB wird erwähnt (war früher in 4.2).

Die ausreichend hohe Dosis, die zur Korrektur eines Faktoren-Mangels notwendig ist, wird in der aktuellen Version nun mit 30 ml/kg KG anstatt mit 15 ml/kg KG angegeben.

 

4.4.4 Indikationen

Eine Erläuterung der Studienlage ist eingangs hinzugefügt.

 

4.4.4.1 Verlust- und Verdünnungskoagulopathie bei schwerem akuten Blutverlust

Neu ist das Statement, dass die Schwelle des Fibrinogenspiegels, unter dem ein erhöhtes Blutungsrisiko zu erwarten ist, unbekannt ist bzw. diskutiert wird. Die frühere Formulierung, dass unterhalb eines Fibrinogenspoegels < 1 mg/dl oder dem "Quickwert" von 50% mit mikrovaskulären Blutungen gerechnet werden muss.

Die europäische Traumaleitlinie empfiehlt die Plasmatransfusion zur Therapie von schweren traumatischen Blutungen mit Koagulopathie mit dem Ziel, die aPTT < 1,5-fache der Norm zu halten als Alternative zur laborgesteuerten Therapie mit Faktorenkonzentrat.

Sehr begrüßenswert ist die Empfehlung zum kontinuierlichen Volumenmonitoring bei der Verwendung großer Volumina.

Die oberste Priorität bei großen Volumenverlusten ist die Wiederherstellung der Normovolämie und der frühe Einsatz der Gerinnungstherapie mit Plasma und Konzentraten.

Bei der Erwähnung des Zeitverzugs der Diagnostik ist nun auch die Point-of-Care-Gerinnungsdiagnostik erwähnt, was die probatorische kalkulierte Gerinnungstherapie bei großen und raschen Blutverlusten ermöglicht.

Die frühe Plasmatransfusion ist mit einem Empfehlungsgrad von 1C das Verhältnis von EKs zu Plasma von 1:1 bis 1:2 für den schweren akuten Blutverlust empfohlen.

Die prophylaktische Verabreichung von Plasma ist nicht nur in der Herzchirurgie, sondern jetzt auch anderen chirurgischen Bereichen unangebracht. Das ist leider nur im Text aufgeführt, die grau-unterlegte 1A-Empfehlung im Kasten ist wie früher auf die Herzchirurgie beschränkt.

 

4.4.4.2 Lebererkrankungen

Auf die Thrombose- und auch mögliche Blutungsneigung bei erhaltener Lebersyntheseleistung wird hingewiesen. Prophylaktische Plasmatransfusion ist auch bei dieser Erkrankung beispielsweise vor kleineren Eingriffen und auch vor Lebertransfusion nicht indiziert (Empfehlungsgrad 1C). Vor Lebertransfusionen war in der früheren Version die Anhebung des Quickwertes auf > 50% als schwache Empfehlung enthalten. Nur bei schweren Blutungen ist die Plasmatherapie mit dem Ziel des Sistierens der Blutung (wohl aber eher der Volumenersatz) indiziert (schwache Empfehlung "Könnte", Empfehlungsgrad 2C).

 

4.4.4.3 Dissiminierte intravasale Gerinnung (DIC)

Therapeutisches Plasma (TP) ist bei der schweren DIC-Koagulopathie nicht mehr wie früher (früher sogar in hohen Dosen) empfohlen. Jetzt ist Plasma nur noch bei Blutungen als mögliche Therapie empfohlen ("Könnte", Grad 2C), nicht aber bei nicht blutenden Patienten oder zur Prophylaxe vor Eingriffen ("Soll nicht", 1C).

 

4.4.4.4 Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und adultes hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Der Plasmaaustausch (täglich 40-60 ml/kg KG bis die Thrombozytenzahl > 100 000/µl ansteigt), nicht aber die alleinige Plasmainfusion, entfernt die ADAMTS-13 Antikörper und senkt die Mortalität. Gegebenenfalls kann die zusätzliche Verabreichung des bivalenten Nanobodies Caplacizumab (in Klinischer Studienphase IIb) die Mortalität und Thrombosen weiter senken als auch die Thrombozytenzahlen schneller steigern.

 

4.4.4.5 Hereditärer Mangel von F V und F XI

Bei der Behandlung des seltenen, schweren (< 5%) Mangels an F V entfällt die "Könnte, Grad 2C"-Empfehlung eines Plasmaaustauschs mit 40 ml/kg KG.

Beim schweren Mangel an F XI oder leichtem Mangel mit schwerer Blutungsneigung ist die Therapie mit F XI-Konzentrat empfohlen, das in Deutschland nicht zugelassen, in internationalen Leitlinien aber erste Wahl ist. Bei leichteren klinischen Symptomen kann die Therapie mit DDAVP, Tranexamsäure und Fibrinkleber der Therapie mit Therapeutischen Plasma vorangehen - erst bei Versagen dieses Ansatzes "Soll" (Grad 1C+) TP gegeben werden, wenn kein F XI-Konzentrat verfügbar ist. Auch bei der Behandlung des F XI-Mangels und unbeherrschter Blutung ist die schwache Empfehlung zum Plasmaaustausch verlassen worden.

 

4.4.4.6 Spezielle Indikationen beim pädiatrischen Patienten

Beim hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) ist die Therapie mit Therapeutischem Plasma nur dann eine "Könnte"-Option, wenn der spezifische Komplementinhibitor Eculizumab nicht verfügbar ist. Sonst bleiben alle Empfehlungen in diesem Kapitel weitgehend unverändert.

 

4.4.4.7 Weitere mögliche Indikationen für die Therapie mit Therapeutischem Plasma

Wenn Faktorenkonzentrate nicht verfügbar sind oder nicht vertragen werden, ist die Therapie mit TP eine mögliche Alternative. Beim Guillain-Barre-Syndrom kann der Plasmaaustausch ebenso wirksam sein wie die Gabe von Immunglobulinen.

 

4.4.4.8 Fehlende Indikationen für Therapeutisches Plasma

Die Empfehlung gegen den Einsatz beim Guillain-Barré-Syndrom findet sich nicht mehr. In einer verschlankten Tabelle (in der die bereits erwähnten unwirksamen Therapieversuche mit Plasma bei bestimmten Zuständen und Krankheitsbildern im Gegensatz zur vorigen Version nicht mehr aufgeführt sind) finden sich aber die nach wie vor unveränderten Empfehlungen gegen

  • den Einsatz von TP bei Verbrennungen ohne Blutung und ohne Koagulopathie (Grad 1B)
  • den primären Volumenersatz (Grad 1C+)
  • die Therapie des Faktorenmangels, wenn Faktorkonzentrate verfügbar sind (Grad 1C+)
  • die Therapie von Gerinnungsstörungen, die nicht durch die im Plasma enthaltenen Inhaltsstoffe wirksam behandelt werden können wie thrombozytäre Störungen und bei Störungen, bei denen Plasma nicht die erforderlichen Konzentrationen/Mengen an gerinnungsaktiven Substanzen enthält und Konzentrate verfügbar sind wie bei der Hyperfibrinolyse (Grad 1C+)

 

Literatur

Die Anzahl der Zitate beläuft sich jetzt auf 85 statt vorher 72.

 

 

Kapitel 5 Humanalbumin (HA)

Autoren: H Klüter (Transfusionsmedizin, Immunologie), PR Kranke (Anästhesiologie, Intensiv- und Notfallmedizin)

5.5.1 Therapie der Hypovolämie

Hinzugefügt ist der vorigen Version ein Hinweis auf die quantitative Wirkung von iso- (5%-iges HA erreicht einen Volumeneffekt von 70%) und hyperonkotischen HA-Lösungen als auch dem Hinweis der Notwendigkeit für zusätzliche Volumentherapie bei den hyperonkotischen HA-Lösungen 20% und 25%.

 

5.5.1.1 Volumenersatz in der perioperativen Phase

Der Hinweis auf die AWMF S3-Leitlinie "Intravasale Volumentherapie beim Erwachsenen" betont zwar die gleichberechtigte Stellung von HA, Gelatine und HES, die bisherige Empfehlung bleibt aber gleich; nämlich in dieser Indikation zuerst die Alternativen auszuschöpfen (Empfehlungsgrad 1B). Da Gelatine keine Dosis-Begrenzung hat, erübrigt sich der Einsatz von HA, wenn Gelatine vorrätig ist.

 

5.5.1.2 Volumenersatz beim nichtseptischen kritisch Kranken

Auch in dieser Indikation verändert sich die Empfehlung nicht durch den Einbezug einer zusätzlichen Cochrane-Meta-Analyse und den Verweis auf die obige AWMF S3-LL: Gegen einen Einsatz von HA, solange es Alternativen gibt (Grad 1A). Die S3-LL gibt allerdings eine schwache Empfehlung: "Wenn nach Einschätzung des Arztes eine Hypovolämie nicht alleine mit Kristalloiden behandelt werden kann, kann darüber hinaus ... HA zum Einsatz kommen".

 

5.5.1.3 Volumenersatz beim septischen kritisch Kranken

Aufgrund neuerer Studien und der schwachen Empfehlung aus der AWMF S3-LL gibt es in der Sepsis eine neue "Kann"-Empfehlung Grad 2B für die Erwägung der Therapie der akuten Hypovolämie, wenn die Therapie mit Kristalloiden alleine nicht wirksam ist. Ebenso ist der Hinweis auf die S2K-Leitlinie zur "Sepsis bei Kindern jenseits der Neonatalperiode" neu, in der HA überhaupt nicht erwähnt ist.

 

5.5.1.4 Volumenersatz beim Verbrennungs-Patienten

Dieses Kapitel ist durch einen neuen Hinweis auf die aktuellen (von 2017) Leitlinien der European Burn Association zum Verzicht auf Kolloide in den ersten (genau 8h laut Quelle) erweitert, aber ohne eine Änderung der starken 1A-Empfehlung im Verzicht auf HA für 24h, solange es Alternativen gibt. Eine Erklärung für diese Diskrepanz ist nicht gegeben.

Neu ist aber die geänderte Empfehlung zur Volumentherapie im weiteren Verlauf der Verbrennungstherapie für die "Soll, 1C"-Empfehlung zur Erwägung des HA Einsatzes, insbesondere bei hämodynamischer Instabilität. Begründung ist die Vermeidung der Flüssigkeitsüberladung mit der Übernahme der Formulierung aus der AWMF S2K-LL "Behandlung thermischer Verletzungen des Erwachsenen".

 

5.5.1.5 Volumenersatz beim Trauma-Patienten

Eine Änderung des Wortlauts der starken 1B-Empfehlung gegen den Einsatz von HA zum präklinischen Einsatz (Früher "zur hämodynamischen Stabilisierung") ist unter Berufung auf die aktuelle AMF S3-LL zur Polytrauma- bzw. Schwerverletzten-Behandlung und die mit HA-verbundene Logistik (Glasflaschen, Temperatur, Dokumentation) vorgenommen worden.

 

5.5.1.6 Volumenersatz bei Schwangeren

Die schwachen Empfehlungen gegen den Einsatz von HA zum Volumenersatz bei der Sectio und zur Behandlung der Regionalanästhesie-bedingten Hypotension in der Geburtshilfe sind gestrichen worden. Der Wortlaut des Begleittextes ist unverändert: Demnach kann bei Kontraindikationen für künstliche Kolloidallösungen HA erwogen werden.

 

5.5.1.7 Volumenersatz bei Neugeborenen und älteren Kindern

Die schwache Empfehlung 2A für den HA-Einsatz im Falle "des Fehlens therapeutischer Alternativen" ist gestrichen worden. Mit Bezug auf die AWMF S2K-LL zur "Behandlung thermischer Verletzungen im Kindesalter" wird der frühzeitige HA-Einsatz aufgrund von belegten Vorteilen in der Schockphase empfohlen. Eine Darstellung dieser Empfehlung in einem Kasten zur Betonung dieser Empfehlung gibt es aber nicht.

 

5.5.2 Therapie der Hypalbuminämie

5.5.2.4 Therapie der Hypalbuminämie bei Leberzirrhose

5.5.2.4.1 Spontan bakterielle Peritonitis

Früher hieß es hier als Begründung des Einsatzes von HA, dass die Mortalität und die Häufigkeit des Nierenversagens auch bei einem Serum-Bilirubin < 4 mg/dl und normwertigen Kreationen nachweisbar sei. Jetzt hat sich die Interpretation der 2 Literaturstellen geändert und die neue Fassung betont, dass genau das unklar ist.

 

5.5.2.4.1 Hepato-renales Syndrom (HRS)

Die Empfehlung zur Gabe von HA beim HRS Typ 1 zusammen mit dem Vasopressin-Analogon Terlipressin bleibt unverändert bestehen. Eine jetzt verfügbare AWMF S2K-LL "Komplikationen der Leberzirrhose" gibt jetzt eine Dosisempfehlung von 1 g/kg KG/(Tagesmax. 100g) für 2 Tage.

 

5.5.2.4.3 Post-Parazentese

Nach großvolumiger (> 5l) Parazentese ist nach wie vor die Volumensubstitution mit HA empfohlen, jetzt aber mit einer leicht schwächeren Empfehlungsstärke (statt wie früher 1A jetzt 1B). Grund ist wohl die aktuellste Cochrane-Meta-Analyse, die keinen klaren Vorteil im Vergleich zu anderen Kolloidalen finden konnte.

 

5.5.2.5 Therapie der Hypalbuminämie beim nephrotischen Syndrom

Anders als bei Erwachsenen, bei denen in dieser Indikation HA nicht empfohlen ist und bleibt, ist laut AWMF S2K-LL bei "Idiomatisches nephrot. Syndrom im Kindesalter" die Verabreichung in seltenen Ausnahmefällen und begrenzter Dosis möglich.

 

5.5.3 Sonstige Anwendungsgebiete für Albumin

5.5.3.1 Albumin beim ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

Die bisherige "Kann"-Empfehlung (Grad 2B) zur Prävention und Therapie, wenn andere Maßnahmen kontraindiziert sind, wurde erweitert auf "wenn andere Interventionen ausgeschöpft" sind.

 

Literatur

Es sind 130 Literaturstellen statt 118 aus der Version von 2014 eingefügt.

 

 

Kapitel 6 Arzneimittel zur Therapie der angeborenen und erworbenen Hämophilie und der von-Willebrand-Erkrankung

Autoren: K Kurnik (Pädiatrische Hämostaseologie, Hämophilie), J Oldenburg (Transfusionsmedizin, Hämatologie), U Sachs (Hämostaseologie, Transfusionsmedizin), A Tiede (Onkologie, Hämostaseologie, Hämatologie)

6.1 Herstellung

Der neue bispezifische monoklonale Antikörper ist der Präparatebeschreibung zu Beginn des Kapitels hinzugefügt. Ebenso eine Beschreibung der Sicherheit hinsichtlich der Übertragung von Humanpathogenen wie zum Beispiel der "sorgfältigen Senderauswahl".

 

6.1.1 Plasmatische Konzentrate mit F VIII und/oder vWF

Die Gelfiltration ist als weiteres Herstellungsverfahren der Isolierung und Anreicherung einzelner Faktoren aus humanem Plasma hinzugefügt.

 

6.1.2 Rekombinante Faktorenkonzentrate

Die rekombinante Herstellung der Faktorenkonzentrate ist gegenüber der früheren Version (nur in tierischen) jetzt auch in humanen Zellkulturen deklariert. Die Modifikationen umfassen jetzt auch die Kombination von F VIII und F IX und die Kopplung oder Konjugation mit Polyethylenglykol (PEG) zur Verlängerung der Halbwertszeit.

 

6.1.5 Bispezifischer monoklonaler Antikörper

Die Herstellung des neuen AK mit der Bindung an F IXa und F X zum Ersatz des F VIII-Mangels geschieht rekombinant in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters.

 

6.1.6 Qualitätskriterien

Der frühere detaillierte Hinweis auf die beurteilbaren Kriterien wie Ausgangsmaterial, Herstellungsverfahren, Gerinnungsaktivität, spezifische Aktivität, Proteinverunreinigung, Virusinaktivierungsverfahren, Immunogenität und Stabilisatorengehalt wird ersetzt durch die allgemeinere Formulierung der "hohen Effektivität und Unterschiede in Herstellungsverfahren und Nebenwirkungsprofilen" der neueren Konzentrate sowie eine begrenzte Studienlage.

 

6.2 Wirksame Bestandteile

Diese jetzt verfügbaren Konzentrate haben einen jeweils eigenen Unterabschnitt erhalten:

6.2.5 Porcines F VIII-Konzentrat

6.2.6 Rekombinanter F VIIa

6.2.8 Bispezifischer monoklonaler Antikörper

6.2.9 Weitere Bestandteile

Außerdem sind unter diesem Unterkapitel die Fusionsproteine von Gerinnungsfaktoren mit der IgG-Domäne oder mit Albumin, sowie die Kopplung an Polyethylenglykol (PEG) erwähnt.

 

6.3. Physiologische Funktion und Defektkrankheiten

6.3.1 Faktor VIII

Die Bildung von F VIII findet nicht nur in der Leber, sondern auch im Endothel der Gefäße von Lungen und Nieren statt.

Neben der geringgradigen Überarbeitung der drei Schweregrade der hereditären Form der Hämophilie findet sich nun eine ausführlichere Darstellung der Hemmkörper-Hämophilie und auch ein zusätzlicher Absatz über die erworbene Hämophilie A in Zusammenhang mit Gravidität, Autoimmun- oder Malignomerkrankungen oder idiomatischer Genese.

Die neueren rekombinanten F VIII-Konzentrate können eine bis zu 1,6-fach verlängerte HWZ aufweisen (anstatt biologisch 8-12h).

In einem eignen Absatz sind auch die vielversprechenden neue Therapeutika erwähnt: So der bereits zugelassene bispezifische Antikörper Emicizumab (HWZ ca. 1 Monat!) und andere Präparate, die keinen Gerinnungsfaktor nachahmen, sondern über andere Mechanismen die Thrombingenerierung bewirken. Anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) und Antithrombin siRNA (small interfering RNA) sind in Zulassungsstudien befindliche Prophylaktika, die meist subkutan verabreicht werden und ausschließlich zur Vorbeugung von Blutungen indiziert sind.

 

6.3.2 von-Willebrand-Faktor (vWF)

Die Bestimmung der vWF-Aktivität ist außer der Messung des Ristocetin-Kofaktors nun auch durch die Bindung an einen rekombinant hergestellten Plättchenmembranrezeptor Glykoprotein 1b möglich. Die biologische HWZ wurde von 6-12h auf 12-18h korrigiert. Die physiologische Freisetzung ist nun genauer gehalten: Die Weibel-Palade-Körper des Gefäßendothels (anstatt körpereigene Speicher) regen auf Vasopressinreiz die Freisetzung an, was die Behandlung der leichten Formen mit DDAVP (Desmopressin) ermöglicht.

Die Darstellung der hereditären Formen des von-Willebrand-Syndroms sind geringfügig geändert: Bei Typ 1 ist die Konzentration und Aktivität auf nur 10 bis 30% reduziert (früher 10 bis 50%). Bei Typ 2 liegt eine Störung der Struktur und/oder Funktion vor. Typ 3 ist im Gegensatz zu den vorangehenden angeborenen Formen rezessiv vererbt. Sie sind nun sehr schön in einer eigenen Tabelle 6.3.2. mit Charakteristik und Laborkonstellation dargestellt.

Die interindividuellen Schwankungen der vWF-Aktivität und Minderungen auf 30-60% sind häufig (Prävalenz 1%) und blutgruppenassoziiert (A2 und 0). Sie ist nicht unbedingt mutagen bedingt und von den hereditären Formen zu unterscheiden.

Die erworbene Minderung der vWF-Aktivität geschieht durch Medikamente, Autoantikörper oder durch Bindung an andere Proteine (z.B. Amyloid) und Zellen (z.B. Leukämie) und durch scherkraftbedingte Fragmentierung bei stenosierten Gefäßen, künstlichen Herzklappen oder extrakorporalen Kreisläufen (ECMO, HLM).

 

6.3.3 Faktor IX

Die Häufigkeit bei der Hemmkörper-Hämophilie bei der Hämophilie B ist mit 3-5% häufiger als früher angegeben (ca. 0,5%).

Früher 6.3.4 Aktivierter Prothrombinkomplex APVV o. FEIBA - Dieser Abschnitt wurde gestrichen.

 

6.4 Lagerung, Haltbarkeit, Packungsgrößen

6.4.1 Lagerung und Haltbarkeit

Einige Konzentrate sind auch nach 24h Lagerung bei Raumtemperatur stabil (früher 12h).

 

6.4.2 Packungsgrößen

Die neuen Präparate und Dosierungen der alten Konzentrate sind erneuert.

 

6.5. Anwendung, Dosierung, Art der Anwendung

6.5.1 Allgemeines

Neu sind die Dosierungsempfehlungen zur Prophylaxe von Gelenkblutungen (Talspiegel > 3-5%) und Normbereiche für größere Operationen und schwere Blutungen.

 

6.5.2 Indikationen (Tabelle zu den Behandlungsmodalitäten)

Bei der Bedarfsbehandlung von traumatischen und spontanen Blutungen entfällt die Einschränkung auf das minimale Maß (kleinere Hautblutungen) überschreitende Blutungen ("Soll", Grad 1C+).

Bei den bisherigen Empfehlungen bei schwerer Hämophilie entfällt die Empfehlung für eine blutungsvorbeugende Dauerbehandlung mit Faktorkonzentraten bei Kindern und Erwachsenen. Für alle Altersgruppen wird die Indikation zur ärztlich kontrollierten Heimselbstbehandlung mit Konzentraten oder Emicizumab als starke "Soll"-Empfehlung (1A) zur Verhinderungung der Arthropathie und bei mittelschwerer Hämophilie ("Soll", 1 C+) formuliert, wenn sich Gelenkblutungen gelegentlich bis häufig einstellen.

Für die neuen Präparate werden die Zulassungen und Indikationen nochmalig erwähnt:

  • Emicizumab zur Dauerbehandlung der schweren Hämophilie A zur Blutungsprophylaxe
  • reine vWF-Konzentrate bei Mangel oder Defekt des vWF
  • porciner Faktor VIII bei erworbener Hämophilie A

 

6.5.3 Dosierung und Art der Anwendung von Faktorkonzentraten und Emicizumab

6.5.3.1 Faktorkonzentrate

Die Dosierungen sollen individualisiert angewendet und wohl bei der Behandlung schwerer Formen mittels Faktorenbestimmung überwacht werden, da die Halbwertszeiten je nach pharmakologischen Profil des Konzentrats differieren können.

 

6.5.3.2 Subsitutionsbehandlung mit Faktorkonzentraten im Kindesalter bei Hämophilie A oder B, von-Willebrand-Erkrankung

Der frühe Beginn der Primärprophylaxe von Blutungen ist auf den Zeitraum vom 6.-18.Lebensmonat spezifiziert - möglichst vor der ersten Gelenkblutung ("Soll", 1C), bei Kindern mit schwerer Hämophilie ist die prophylaktische Behandlung die allgemeine Regel (starke Empfehlung, 1A). Die individuelle Anpassung der Dosierung nach Klinik und Pharmakokinetik inklusive der Empfehlung die Talspiegel zwischen 3 und 5% zu halten wurde neu aufgenommen.

In der Dosierungstabelle 6.5.3.2 sind jetzt im Unterschied zur Vorversion die Dosierungen bei Gelenks- und Muskelblutungen unterschiedlich. Bei milder klinischer Symptomatik ist nach wie vor der Einsatz von DDAVP (Minirin, Desmopressin) empfohlen, allerdings bis zum Alter von 5J (früher 4J) und nur beim vWF Typ 1. Der Hinweis auf die Verwendung reiner vWF-Konzentrate (unter Berücksichtigung der Vorlaufzeit) als Ersatz für schwere Formen von vWF Typ 1 und milden Formen von Typ 2 und 3 ist neu.

 

6.5.3.3 Subsitutionsbehandlung mit Faktorkonzentraten im Erwachsenenalter bei Hämophilie A oder B, von-Willebrand-Erkrankung

Die prophylaktische Behandlung der schweren Hämophilie ist auch bei Erwachsenen als allgemeine Regeln mit denselben Zielen wie bei Kindern empfohlen (starke "Soll, 1A"-Empfehlung). Bei mittelschwerer Hämophilie ist die Dauerbehandlung abhängig von der Blutungshäufigkeit. Die alte 2C+-Empfehlung (Kasten mit mehreren Dosierungen und Situationen) für die Dauerbehandlung von Erwachsenen entfällt.

 

6.5.3.4 Behandlung der erworbenen von-Willebrand-Erkrankung

Diese Kapitel ist ganz neu. Antifibrinolytika, Reduktion von unnötigen Scherkräften und die Behandlung der Grunderkrankung sind eingangs als Behandlungsgrundsatz erwähnt. Die Empfehlungen sind:

  • bei Autoantikörpern die Therapie mit i.v. IgG in einer Dosis von je 1 g/kg KG an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (schwache Empfehlung, "Könnte", 2C)
  • die Aufrechterhaltung einer 50%-igen Faktorenaktivität bei akuten Blutungen und Eingriffen mit Blutungsrisiko (mittelstarke Empfehlung, "Sollte", 1C) bis zur primären Wundheilung
  • die Gabe von F VIII und vWF-haltigen Konzentraten bei der akuten Behandlung (mittelstarke Empfehlung, "Sollte", 1C)

 

6.5.3.5. Behandlung der Hemmkörper-Hämophilie

Unterschieden wird die Behandlung der akuten Blutung und deren Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern (keine eigenen Kapitel nach Altersgruppe, sondern jetzt nach Indikation):

In die Behandlungsoptionen der akuten Blutung bei "Low Respondern" (< 5 Bethesda-Einheiten) ist die Behandlung und Dosierung mit rekombinantem F VIII neu aufgenommen (mittelstarke Empfehlung, "Soll", 1C+). Die Behandlungsmöglichkeit mit F VIIa ist nicht mehr erwähnt. Bei der Behandlung von "High Respondern" (> 5 Bethesda-Einheiten) haben sich die Prioritäten vertauscht - erste Priorität F VIIa, alternativ FEIBA (APCC). Beim Versagen der beiden letzten Behandlungsoptionen und einem Hemmkörper-Titer unter 15 Bethesda-Einheiten wird (unter Hinweis auf die noch ausstehende Zulassung) die Behandlung mit rekombinatem porcinem F VIII in einer Dosis von 200 IE/kg empfohlen (mittelstarke "Soll, 1C+"-Empfehlung).

Für alle Behandlungen wird auf die Interaktion mit einer gleichzeitigen Emicizumab-Therapie verwiesen.

Die Prophylaxe der Blutungen und Vermeidung der Gelenksarthropathie bei Kindern und Erwachsenen mit Hämophilie A und Hemmkörpern steht nun auf starker Evidenz: 1A für Emicizumab bei Kindern, APCC und FVIIa* bei beiden Altersgruppen (* für die Blutungsprophylaxe nicht zugelassen).

Letztendlich wird noch die Hemmkörperelimination durch die sogenannte "Immuntoleranztherapie (ITT)" in einem Unterkapitel erwähnt. Unter ITT versteht man die Erzeugung einer Senkung der Hemmkörperkonzentration durch die Verabreichung von Faktorkonzentraten zusätzlich zur Blutungsprophylaxe mit Emicizumab (nicht die Immunsuppression - s.u. 6.5.3.7.). Die dafür aufgewendeten Dosen sind entweder hoch (100-200 IE/kg KG) oder niedrig (50-100 IE/kg KG 3x/Woche). Beide Protokolle haben eine Erfolgsaussicht von 70%. Außer Emicizumab stehen zur Reduktion der Blutungsneigung die Bypasspräparate APCC und F VIIa* (*zur Prophylaxe nicht zugelassen) zur Verfügung. Bei der Hämophilie B mit Hemmkörpern können F IX-Konzentrate im Rahmen der ITT zu einem nephrotischen Syndrom und anaphylaktischen Reaktion führen.

 

6.5.3.6 Behandlung der erworbenen Hämophilie A

Dieses Kapitel ist neu eingefügt und gibt starke Empfehlungen zur akuten Blutungstherapie mit F VIIa oder APCC oder rekombinantem porcinem F VIII-Konzentrat ("Soll, 1B"). Darüberhinaus besteht noch die Möglichkeit der Therapie mit FVIII-Konzentrat unter bestimmten Bedingungen (hohe Konzentration einer Initialdosis und Kombination mit Immunadsorbtion oder niedrigem Hemmkörper-Titer bzw. messbarer Rest-F VIII-Aktivität).

 

6.5.3.7 Immunsuppression bei erworbener Hämophilie A

Unmittelbar nach gesicherter Diagnose soll entweder eine Monotherapie mit Prednisolon oder in Kombination mit Cyclophosphamid begonnen werden, sonst in zweiter Linie mit Rituximab. Nach erfolgreicher Erholung der F VIII Aktivität soll alle 6-12 Monate oder vor operativen Eingriffen eine Laborkontrolle von Hemmkörper-Titer und F VIII erfolgen.

 

6.5.3.8 Emicizumab

Der bispezifische neue Antikörper

  • ist nur zur Blutungsprophylaxe, nicht zur Therapie einer akuten Blutung
  • subkutan appliziert
  • bei Kindern und Erwachsenen gleich dosiert (Aufsättigung 3 mg/kg/Woche, Erhaltungsdosis halbiert)
  • CAVE bei gleichzeitiger wiederholter Gabe von APCC Thromboemboliegefahr > 50%!
  • Unerwünschte Wirkungen (aus Kapitel 6.6): Allergische Reaktionen, milde Hautreaktionen an Einstichstellen
  • Antikörperbildung gegen Emicizumab in 3-4%

 

6.6. Unerwünschte Reaktionen

Wo früher ein Hinweis auf das Kapitel 11 gestanden hat, ist nun ein Absatz zu den spezifischen Reaktionen auf die Konzentrate und Präparate in diesem Kapitel. Neben allergischen Reaktionen, Thromboembolien und Hemmkörperbildung sind auch die Hautreaktionen bei Emicizumab und das nephrotische Syndrom durch ITT und F IX erwähnt.

 

6.7 Dokumentation

Neu ist der Abschnitt, der die Interaktion der Dokumentationspflicht des Hämostaseologen und des Patienten bei der Heimselbstbehandlung bei der Hämophilie gemäß § 14 Abs.2 TFG betrifft. Erfordert die stationäre oder ambulante Mit-Behandlung eines Patienten mit Hämophilie die Verabreichung von gerinnungswirksamen Präparaten, ist der behandelnde Hämostaseologe über den Anlass und die Dokumentation der Präparate zu informieren.

 

Literatur

Bisher waren es 71 Literaturstellen, nun sind es 112 Quellenangaben.

 

 

Kapitel 7 Prokoagulatorische/ inhibitorische Faktorenkonzentrate

Autoren: RE Scharf (Hämostaseologie), M Spannagl (Transfusionsmedizin, Hämostaseologie), C von Heymann (Anästhesiologie, Intensiv- und Notfallmedizin)

7.1 Prokoagulatoren

Die Erklärung des Begriffs "Prokoagulatoren" wurde leicht modifiziert. Der besondere Hinweis auf den damals als einziges Präparat rekombinant hergestellten Faktor VIIa sowie die damit verbundenen Indikationsdiskussion ist nicht mehr zu finden.

 

7.1.3 Fibrinogen

7.1.1.4.2 Erworbener Fibrinogenmangel

Beim Einsatz in der Massivtransfusion wird der Fibrinogenmangel anhand einer aktualisierten Literatur als kombiniert mit anderen Gerinnungsfaktorenmängeln dargestellt. Die frühere Version beinhaltete noch, dass Fibrinogen als erster Gerinnungsfaktor in den kritischen Bereich von < 1 g/dl abfällt. Jetzt wird unter Hinweis auf verschiedene Arbeiten darauf hingewiesen, dass andere Faktorenmangelzustände auch zur Koagulopathie beitragen und nicht zuletzt die Thrombozyten zu ersetzen sind. Erwähnt ist eine Arbeit (Ciavarella D et al. Br J Haematol 1987), die die Thrombozytentransfusion ab 12 EKs empfiehlt, was meines Erachtens vermutlich zu spät ist, da es viele Arbeiten gibt, die zumindest in der Trauma-assoziierten Koagulopathie einen früheren Ersatz von Thrombozyten (ab dem 6. EK in der europäischen Trauma-Guideline) für benefiziell erachten. Dass andere Gerinnungsfaktoren ebenfalls zur Verdünnungskoagulopathie beitragen ist logisch. Zusätzlich kommt hinzu, dass sowohl in den dazu publizierten Studien wie auch in der klinischen Praxis die Steuerung und das Management der Massivtransfusion mit Volumenersatzmitteln und Blutprodukten sehr unterschiedlich gehandhabt werden.

 

7.1.1.4.3 Laborbestimmung

Der sinnvolle Hinweis auf die Bestimmung der Fibrinogenwirkung mit viskoelastischen Methoden ist eingefügt worden.

 

7.1.1.5 Lagerung, Haltbarkeit, Packungsgrößen

Auf die erweiterte Lagerungsfähigkeit bei Raumtemperatur wurde in Anbetracht neuer Präparate und Dosierungen hingewiesen.

 

7.1.1.6 Indikationen

Die auf dem deutschen Markt zugelassenen Präparate unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Zulassung für angeborene und erworbene Fibrinogenmangelzustände.

 

7.1.1.6.1 Substitution bei angeborenem Mangel

Ergänzt wurde die Indikation bei spontanen Blutungen und die starke "Soll, 1C+"-Empfehlung bei starken Blutungen einen Fibrinogenspiegel von mindestens 1,5 g/l mit Dosen von 50-100 mg/kg anzustreben.

 

7.1.1.6.2 Substitution bei erworbenem Mangel

Bei erworbenen Mangelzuständen ist eine Prophylaxe natürlich nicht empfohlen, da der Mangel erst eintreten muss. Spiegelbestimmungen und Therapiesteuerung sind alternativ mit Viskoelastischen Point-of-Care-Methoden als Alternativen zu den Labor-Spiegelbestimmungen erwähnt. In der Tabelle mit den "Kann, Grad 2C+"-Empfehlungen zur Indikationsstörungen ist die vorher einzeln aufgeführte Therapie der hepatisch bedingten Fibrinogen-Synthesestörung den Fibrinogenmangelzuständen unterschiedlicher Ursache beigefügt worden.

 

7.1.1.7 Dosierung bei Fibrinogensubstitution

Hier ist nochmal der Hinweis zur Therapiekontrolle und Steuerung mit viskoelastischen Methoden zu finden. Als Anhalt wird die Therapie von Erwachsenen mit 3-6g Fibrinogen erwähnt, entsprechend einer höheren Initialdosis bei angeborenem Mangel (50-100 mg/kg) als beim erworbenen Mangel (25-50 mg/kg). Da der Erwachsene ca. 3l Plasma besitzt, ist ohne Änderung wiederholt dargestellt, dass die Therapie mit 3g die Fibrinogenkonzentration um 1 g/l erhöht.

 

7.1.2 PPSB (Prothrombin (Faktor II),Proconvertin (Faktor VII), Stuart-Faktor (Faktor X) und antihämophiler Faktor B (Faktor IX))

7.1.2.1 Herstellung, Qualitätskriterien

Ein Hinweis auf den letzte Zeilen des Absatzes weist auf die theoretisch, trotz aller Sicherheitsvorkehrungen vorhandene thrombogene Potenz des Prothrombin-Komplexes vor allem bei niedrigen Antithrombinkonzentrationen hin.

 

7.1.2.3 Physiologische Funktion

Lediglich die Thrombozytopenie und Hyperfibrinolyse beim akuten Leberversagen ist ergänzt.

 

7.1.2.4 Lagerung, Haltbarkeit, Packungsgrößen

Die Lagerung bei Raumtemperatur für 3-24h ist ergänzt.

 

7.1.2.5 Indikationen , Dosierungen

Weiterhin ist die Indikation von PPSB bei Leberschäden, Verbrauch-, Verlust- und Verdünnungskoagulopathien eine lediglich zusätzliche Option, wenn die Therapie mit Plasma nicht ausreicht. Insbesondere bei großen Volumenverlusten wäre eine Empfehlung zur gleichzeitigen Verabreichung von PPSB und Plasma hilfreich gewesen. Bei schweren Blutungen, die durch oder unter dem Einfluss von Vitamin-K-Antagonisten auftreten, ist dann die bevorzugte Gabe von PPSB aufgrund der "INCH"-Studien bei Hirnblutungen empfohlen.

Neu eingefügt sind die klaren Indikationen bei oralen F Xa-Hemmern und auch bei komplexen Koagulopathien mit niedrigen Quickwerten. Der Hinweis auf die Therapie mit spezifischen Antidote wie Vitamin K, Andexanet oder Idarucizumab verweist auf die primär anzustrebende kausale Therapie.

Neu ist die schwache "Könnte, Grad 2C+"-Dosierungsempfehlung bei erworbenen Mangelzuständen zusammen mit Vitamin K bei schwerem Prothrombinkomplexmangel, der nicht durch die Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten hervorgerufen worden ist.

Die initiale Dosis an Vitamin K bei Überdosierung mit Vitamin-K-Antagonisten wurde korrigiert auf 5-10mg i.v. (früher 10-20mg). Der volumenneutrale Charakter des Einsatzes von PPSB und dieser Indikation ist erwähnt. Die eventuelle Fortführung einer niedrig dosierten Antikoagulation ist nicht mehr erwähnt.

An der wichtigen Dosierungstabelle 7.1.2.5.3.1 zur schnellen Reservierung anhand des INR hat sich nichts geändert.

Neu ist ein Kasten bzw. eine Tabelle 7.1.2.5.3.2 mit Dosierungsempfehlungen bei DOAK-Blutungen von 25-50 IE/kg KG (ohne Angabe einer Empfehlungsstärke und eines Evidenzgrades).

Die Tabelle 7.1.2.5.3.3 zur Indikation beim erworbenen Mangel bzw. durch orale Antikoagulanzien verursachte Blutungen ist lediglich umorganisiert, aber ohne neuen Inhalt.

 

7.1.2.6 Kontraindikationen

Die früher synchron zur PPSB-Therapie empfohlene Antithrombingabe bei der disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung DIC wird nun zumindest eindeutig beim blutenden Patienten nicht mehr angeraten.

Neu ist der Hinweis auf die bis zu 4%-ige Thrombose-Inzidenz unter Therapie mit PPSB und die Empfehlung zur sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung bei Patienten mit hohem Thromboserisiko oder thrombose-positiver Anamnese.

 

7.1.4 Rekombinanter Faktor VII

1ml der Lösung enthält 1mg Eptacog Alfa (früher 0,6mg). Bei Zimmertemperatur (< 25°C) ist das Fertigprodukt 3 Jahre haltbar, die aufgelöste Ampulle 1h bei Raumtemperatur und 24h im Kühlschrank lagerungsfähig. Neu ist die Packungsgröße 8mg (im Vergleich zur Vorversion).

Zum Einsatz vom rekombinanten Faktor VIIa bei Hemmkörper-Hämophilie und erworbener Hämophilie wird nun auf das vorhergehende Kapitel verwiesen. Die ausführlicheren Darstellungen diesbezüglich zu Dosierungen und Intervallen in der früheren Version finden sich dort jedoch nicht.

Zum Einsatz bei der Thrombasthenie-Glanzmann sind in Abhängigkeit vom Antikörperstatus und der Blutungsintensität auch Thrombozytenkonzentrate im Text erwähnt.

Die Off-Label-Anwendung bei starken Blutungen als Ultima-Ratio ist nahezu unverändert nur mit äußerster Vorsicht als "Kann"-Empfehlung in einer Dosis von 90-120 µg/kg empfohlen. Die erhöhte Rate an thromb-embolischen Komplikationen bei blutenden herzchirurgischen Patienten sind aber jetzt ausdrücklich erwähnt.

Die Kontraindikationen und Anwendungsbeschränkungen finden sich in diesem Kapitel nicht mehr (sie sind beim vorigen PPSB Kapitel einsortiert worden). Die Unverträglichkeiten von Hamster-, Rinder- und Mäuseeiweiß findet sich nicht mehr.

 

7.1.5 Faktor XIII

Die prophylaktische Verabreichung von F XII vor herzchirurgischen Eingriffen mit Herzlungen-Maschine ist ohne vorliegenden Mangel nicht sinnvoll.

Bei chronischen Wunden ist die nicht zugelassene topische Applikation von F XIII besonders gut nachgewiesen.

 

7.1.6 Faktor X

Das aus Plasmapools isolierte Konzentrat mit dem wirksamen Proenzym des Faktor X ist erst seit 2016 in Deutschland zugelassen. Der seltene angeborene, autosomal rezessiv vererbte Gendefekt resultiert bei homozygoten Trägern in stark erniedrigten oder fehlenden Faktor X-Spiegeln (und entsprechend starker Blutungsneigung), bei heterozygoten Trägern nur zu wechselnd verminderten Aktivitäten und klinischer Unauffälligkeit, aber erheblicher Blutungsneigung bei Traumen und Operationen. Dementsprechend ist das F X-Konzentrat zur Prophylaxe und Therapie schwerer Blutungen bei bekanntem F X-Mangel.

Das in 2 Packungsgrößen (250 und 500 IE) vorliegende Konzentrat muss im Kühlschrank gelagert werden, sofort nach Auflösung intravenös verabreicht werden und hat eine HWZ von 30h (24-48h).

Die Dosierung ist abhängig vom Grad des Mangels:

Dosis = KG x gewünschter Anstieg (IE/dl) x 0,5

Eine Einheit erhöht die Faktorenaktivität um 1,6%. Therapiesteuerung erfolgt mit der F X-Aktivität (Spitzen- und Talspiegel).

 

7.2 Inhibitoren (früher Kapitel 8)

7.2.1 Antithrombin (AT)

Die Wirkungen beim therapeutischen Ansatz in der DIC wurden aufgrund von neueren Studien überarbeitet: Positive Effekte ließen sich hinsichtlich des Multiorganversagens und der Verkürzung der Dauer der DIC allerdings ohne Einfluss auf die Mortalität verbuchen.

Der hereditäre AT-Mangel ist eine Rarität, deshalb liegen so gut wie keine belastbaren Daten vor. Folgerichtig wurde die frühere Tabelle mit "Kann, 2C+"-Empfehlungen durch eine nicht besonders gekennzeichnet und erweiterte Auflistung von Therapie und Prophylaxemöglichkeiten ersetzt. Insbesondere wurden die Empfehlungen für die Zielbereiche der AT-Spiegel bei der therapeutischen Antikoagulation auf der Intensivstation, beim Einsatz von ECMO, HLM, Dialyse, LVAD etc. auf > 50% und Synthesestörung in der Leber (z.B. Lebertransplantation) aufgeführt.

Beim erworbenen AT-Mangel wurde auf die Notwendigkeit der Therapiekontrolle einer begleitenden Heparintherapie mittels aPPT oder Anti F Xa-Aktivität hingewiesen. Die Verkürzung der HWZ von AT ist die Begründung.

Zum Einsatz von AT in der Sepsis war in der vorigen Version noch eine Diskussion der KyberSept-Studie aus 2001 gestanden und eine starke (1B) Empfehlung gegen die Anwendung in der Sepsis, jetzt findet sich nur ein Hinweis auf das Fehlen valider Studiendaten und keine Empfehlung mehr.

Zum Einsatz von AT bei der DIC ist die vorherige Empfehlung "Soll, 1C+" nicht mehr zu finden. Es wird aber bei identischem Wortlaut des Erklärungstextes darauf hingewiesen, dass der Einsatz nur bei Gerinnungstherapie der klinisch relevanten Blutung UND niedrigem AT-Spiegel sinnvoll sein könnte.

Da die Asparaginase-Therapie (Zytostatika bei Lymphomen) die Synthese aller Asparaginsäure-haltigen Proteine (darunter Fibrinogen und auch AT) stört, kann die Substitution mit AT bei gesichertem Mangel erfolgen.

Der Hinweis auf die Blutungsgefahr bei gleichzeitiger Heparintherapie wird weiterhin aufgeführt. Er wird erweitert durch den Hinweis, dass entsprechende Laborkontrollen zur Überwachung des Therapieeffekts erfolgen sollen, z.B. aPTT bei UFH, Anti-Xa-Aktivität bei NMH.

 

7.2.2 Protein C-Konzentrat

Bis auf einige Umformulierungen ist dieses Kapitel nahezu unverändert. Der Hinweis, dass auch beim gesunden Neugeborenen ein Protein-C-Mangel infolge reduzierter Synthese entstehen kann, ist bedeutsam.

Das Folge-Kapitel der vorigen Version der QLL über das rekombinante humane aktivierte Protein C (Drotrecogin Alfa) entfällt in der neuen Version. In der Fußnote auf Seite 180 wird bezüglich der Dokumentationspflicht aller Inhibitoren noch angemerkt, dass Drotrecogin Alfa nicht zur Behandlung für Hämostasestörungen, sondern zur Sepsistherapie zugelassen war. Es wurde aber sowieso bereits 2011 vom Hersteller nach der erfolglosen PROWESS-SHOCK-Studie wegen unzureichender Wirksamkeit vom Markt genommen.

 

7.2.3 C1-Esterase-Inhibitor-Konzentrat

In Deutschland liegen 2 Präparate, ein rekombinantes und ein aus humanem Plasma gewonnenes C1-Esterase-Inhibitor-Konzentrat (C1-INH), vor.

Die physiologische Wirkung ist zweifach:

  1. Die Hemmung des klassischen Wegs der Komplementsystem-Aktivierung durch Komplexbildung und dadurch Inaktivierung der enzymatisch aktiven Komponenten C1s und C1r.
  2. Die Blockade der Kontaktaktivierung durch Hemmung des aktivierten Gerinnungsfaktors XII (F XIIa) und seiner Kofaktoren. Neben Alpha-2-Makroglobulin ist C1-INH damit der wichtigste körpereigene Hemmstoff von Kallikrein im Plasma.

Die physiologische HWZ ist 1-12h, bei Therapie mit dem humanen Konzentrat von C1-INH erreichte die messbare C1-INH-Aktivität nach ca. einer Stunde das Maximum, die pharmakologische HWZ beträgt je nach Produkt 36-56h. Eine Gabe von 1 IE/kg KG steigert die Plasma-Aktivität 1-3%.

Einsatz findet das C1-INH vor allem beim autosomal dominant vererbten hereditären Angioödem (HAE) Typ 1 und Typ 2, einem Syndrom mit bradykinin-vermittelter Ödemneigung und zum Teil lebensbedrohlichen Schwellungen. Der Typ 1 zeigt eine echte Verminderung der Aktivität von C1-INH und der Konzentration, Typ 2 eine funktionell bedeutsame Aktivitätsminderung durch ein fehlerhaftes C1-INH bei normalem oder erhöhtem Spiegel.

Die aktuelle QLL betont nochmalig die Bedeutung der Differentialdiagnose zu anderweitig bedingten Ödemen, da die dort wirkenden Medikamente beim HAE nicht wirksam sind.

C1-INH-Konzentrat "soll" (Grad 1C+) bei akuten Schüben von Angioödemen, aber auch zur Prophylaxe vor Operationen eingesetzt werden.

Bei erworbenen Angioödemen mit Mangelzuständen an C1-INH bei maligner oder Autoimmun-Grundkrankheit oder als Arzneimittelreaktion auf ACE-Hemmer (Cave DD-histaminbedingte allergische Ödeme) ist das C1-INH-Konzentrat eine von vier Behandlungs-Optionen (+ rekombinantes humanes C1-INH (Off-Label), Icatibant (Bradykinin B2-Antagonist), Ecallantid (rekombinanter Plasma Kallikrein Inhibitor)). Bei der Dauerbehandlung mit C1-INH können Antikörper gegen C1-INH gebildet werden und deshalb die Wirkung abschwächen.

Die Dosierung im akuten Anfall ist bei Kindern und Erwachsenen 15-30 IE/kg eventuell nach Stunden wiederholbar. Als Prophylaxe bei Operationen beträgt die Dosierung 0,5-1 IE kg/h nach einem Initialbolus von 1000 IE beim Erwachsenen (wegen des verzögerten Wirkmaximums bereits 30-60min vor Schnitt empfehlenswert).

Bei unzureichender Attackenkontrolle ist auch eine Langzeitprophylaxe möglich (nicht alle Präparate sind dafür zugelassen, intravenöse Gabe jeden 3.Tag in einer Dosis von 25 IE/kg).

 

Literatur

Es stehen 139 Literaturquellen gegenüber 147 Zitate in 2 Kapiteln (Prokoagulatoren - 98 und Inhibitoren - 49).

 

 

Kapitel 8 Humane Immunglobuline und Sera

Autoren: W Ebell (Hämatologie-Onkologie), A Salama (Transfusionsmedizin), RE Schmidt (Immunologie, Rheumatologie)

8.1 Immunglobuline (IG)

8.1.1.1 Herstellung, Qualitätskriterien

Die homogene Mono- und Dimerstruktur der Präparate ist hauptsächlich aus Verträglichkeitsgründen klar geregelt: Ein Soll > 90% gegenüber einem maximalen Anteil von Polymeren und Aggregaten mit Soll < 3%. Ein speziell mit IgM angereichertes intravenös zu verabreichendes Präparat (ivIg) hat eine andere Molekülverteilung als die natürlich vorkommenden Immunglobuline (IgG 76%, IgM 12%).

 

8.1.5 Indikationsstellung

Auf eine kritische Indikationsstellung wird eingangs hingewiesen und eine Dosierung am Idealgewicht orientiert angemahnt. Indiziert sind humane IgG bei Antikörperbildungsstörungen, schweren Infekten, Autoimmunkrankheiten und nach Organtransplantationen. Dafür wurden erhebliche Veränderungen zur Vorversion durch den Abgleich internationaler und nationaler Leitlinien gefunden.

 

8.1.5.3 Immunglobulin-Substitution bei Antikörpermangel-Erkrankungen

Bei den mittlerweile mehr als 350 primären monogenetisch bedingten Immundefekten und anderen, lediglich phänotypisch klassifizierbaren, variablen Immundefizienzen (CVID) werden IG eingesetzt, um Infektionen und Endorganschäden zu vermeiden bzw. zu behandeln.

Bei der Behandlung der primären (angeborenen) Antikörpermangelkrankheiten sind nun auch Dosierungen für die subkutane Applikation von Immunglobulinen im Rahmen der Selbst-(Heim)behandlung empfohlen.

Beim sekundären Antikörpermangel ist die klinische Relevanz nun neu definiert. Es liegt vor, wenn zum einen der IgG-Spiegel unter 0,4 g/l liegt, des Weiteren lebensbedrohliche Infektionen trotz Antibiotikatherapie auftreten, wenn sich die B-Zellfunktion trotz Therapie nicht bessert oder eine Behandlung nicht möglich ist. Die Behandlung in verminderter Dosierung (im Vergleich zu primären Mangelzuständen) ist nur bei nachgewiesenen Immunmangelzuständen und schwersten Infektionen empfohlen, nicht mehr bei der Routineprophylaxe im Rahmen einer allogenen Stammzelltransplantation, aufgrund der besseren Supportivtherapie und mittlerweile nachgewiesenen erhöhten venösen Thromboembolierate in diesem Kollektiv. Diese Änderung ist zwar im Text erwähnt, nicht aber im Kasten der "Sollte, 1C+"-Empfehlung.

Bei HIV-positiven Müttern führt die mittlerweile effektivere antivitale Therapie der Mütter dazu, dass sich weniger Neugeborene und Säuglinge infizieren. Insofern hat sich die Empfehlungsstärke für eine i.v.-Therapie der Neugeborenen und Säuglinge mit Immunglobulinen bei schwerwiegender bakterieller Infektanfälligkeit von einer starken "Soll, 1A"-Empfehlung auf eine schwache "Könnte, 2C"-Empfehlung geändert.

Bei der Behandlung der idiopathischen Immunthrombozytopenie (ITT, M. Werlhoff) ist die Behandlung mit i.v.-IgG nur noch bei Kindern mit schwerer Blutungsneigung oder vor invasiven Eingriffen, bei Neugeborenen mit Hirnblutung oder Thrombozyten unter 20 000/µl von Müttern mit ITT, bei Erwachsenen mit chronischer Refraktärität und bedrohlicher Blutungsneigung oder vor invasiven Eingriffen, bei Schwangeren mit einer Thrombozytopenie < 10 000/µl bzw. im 2. und 3. Trimester < 30 000/µl indiziert, dann aber mit einer starken "Soll, 1A"-Empfehlung.

Beim Kawasaki-Syndrom ist die einmalige Hochdosistherapie (2 g/kg i.v.) zusammen mit ASS und Steroiden innerhalb von 10 Tagen nach Fieberbeginn mit einer starken "Soll, 1A"-Empfehlung versehen.

Bei Guillain-Barré-Syndrom ist eine starke Empfehlung für eine 5-tägige i.v.-Therapie mit 0,4 g/kg gegeben ("Soll", 1A).

Die i.v.-Behandlung mit IgG der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) ist nach wie vor mit einer starken Empfehlung ("Soll", 1A), allerdings in geänderter Dosierung empfohlen. In der jetzigen Fassung findet sich die "Soll, 1A"-Empfehlung für eine der intravenösen, gleichwertig subkutanen Form der wöchentlichen Erhaltungstherapie.

Mittlerweile gilt die Immunglobulintherapie bei der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN) nach Studienlage und Leitlinienempfehlungen als Therapie der ersten Wahl. War in der vorigen Version nur eine "Sollte, 2A"-Empfehlung für den Einsatz von ivIg gegeben worden, ist eine starke Empfehlung ("Soll", 1A) bei MMN schon ab mäßigen Defiziten als Therapieversuch empfohlen; optional bei Respondern die subkutane Erhaltungstherapie als Off-Label-Anwendung.

In der Sepsis, im septischen Schock und Toxic Shock Syndrom (TSS) ist eine Zulassung von IgM-angereicherten Präparationen, nicht aber die ivIgG vorhanden. Aufgrund widersprüchlicher Resultate in der Literatur ist für beide eine schwache "Kann, 2B"-Empfehlung mit einer Dosierung nur für ivIg zu finden, ergänzt durch einen Hinweis der Zulassung (ivIg Off-Label).

 

8.1.5.4 Immunglobulingaben bei etablierten und Einzelfallindikationen

Abschließend finden sich Empfehlungen für den Off-Label-Use bei Autoimmunerkrankungen, Infektionen, Organtransplantationen sowie Krankheiten unbekannter Ätiologie:

  • Die Empfehlung zur pränatalen Behandlung der Schwangeren und dem Verdacht auf eine fetale und neonatale Alloimmunthrombozytopenie (FNAIT) ist von schwach (2C) auf einen starken "Soll, 1C+"-Empfehlungsgrad angehoben worden. Dabei haben Steroide keinen Stellenwert mehr.

  • Autoimmunbedingte neonatale Hämochromatose (NH): Sowohl Schwangere mit einer auffälligen Vorschwangerschaft  als auch Neugeborene nach der Austauschtransfusion"sollen" (Grad 1C+) mit hochdosierten ivIg behandelt werden.

  • Obwohl gegenwärtig keine Vorteile einer Behandlung des Neugeborenen zur Modifikation des Morbus hämolyticus fetalis und neonatorum (HDN) nach aktueller Studienlage zu erwarten sind, ist die Behandlung der Schwangeren ab der 13.SSW möglicherweise mit einem Benefit verbunden ("Könnte", 2C).

  • Bei der posttransfusionellen Purpura (PTP) sind die Dosierungsempfehlungen variabler über eine Therapiedauer bis zu 5 Tagen formuliert.

  • Die HIV-assoziierte Thrombopenie hat eine starke Empfehlung zur Therapie mit ivIg ("Soll", 1B).

  • Treten hämolytische Transfusionsreaktionen verzögert auf und sind sie lebensbedrohlich, "könnten" (Grad 2C) sie Off-Label mit ivIg behandelt werden.

  • Bei der autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA) ab einer Hb-Konzentration unter 6 g/dl und Nichtansprechen anderer First-Line-Therapeutika ist die Off-Label-Therapie mit ivIg ebenfalls eine schwache Empfehlung ("Könnte", 2C).

  • Der gleiche Empfehlungsgrad ("Könnte", 2C) gilt aufgrund Literaturempfehlungen und nicht besonders harter Datenlage in modifizierten Dosierungen (meist nur als Option bei Versagen anderer First-Line-Therapien und schweren Verläufen) für

    • Evans-Syndrom
    • Autoimmun-Neutropenie
    • Pure Red Cell Anämie (PRCA) inkl. Parvovirus-19-Aplasie
    • Sekundäres hämophagozytisches Syndrom/ Makrophagenaktivierungs-Syndrom
    • Hämolytisch Urämisches Syndrom (HUS) bzw. Thrombotisch-thrombozypenische Purpura (TTP)
    • schwere persistierende (> 10 Tage) Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)
  • Eine stärkere, aber immer noch schwache "Können, 2B" oder "Sollte, 2A"-Empfehlung haben die Einsätze der ivIg bei besonders schweren Verläufen und Standardtherapieversagen für die folgenden Erkrankungen (meist im Off-Label-Use)

    • Toxisches epidermales Nekrolyse/Steven-Johnson-Syndrom ("Können", 2B)
    • Bullöse Autoimmunerkrankungen der Haut wie Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, etc. ("Können", 2B)
    • Inflammatorische Myositiden wie Dermatomyositis, Polymyositis, Einschlusskörpermyositis ("Sollte", 2A)
    • Myasthenia graves und Lambert-Eaton-Syndrom ("Sollte", 2A)
    • rezidivierende remittierende Multiple Sklerose ("Sollte", 2A)
  • Bei der Bildung von Antikörpern gegen Gerinnungsfaktoren ist die Therapie mit ivIg nur in Einzelfällen, in denen andere Optionen sich als unwirksam erwiesen haben und lebens- oder organbedrohliche Blutungen auftreten, als "Könnte, Grad 2C" Option erwähnt. Eine Ausnahme stellt die erworbene von-Willebrand-Erkrankung mit nachgewiesenen IgG-Antikörpern oder IgG-Paraproteinen dar: Hier "soll" (1C) IgG hochdosiert in Off-Label-Use erfolgen.

  • Bei Transplantatabstoßung durch die Bildung von spenderspezifischen Antikörpern soll die akute oder prophylaktische Therapie mit ivIG, bzw. nach Lungentransplantation die Therapie mit ivIgGAM im Rahmen des Immunsuppressionskonzepts des Zentrums erfolgen (starke "Soll, 1A"-Empfehlung, basierend auf Leitlinien und Consensus-Statements, für die Lungentransplantate nur einer retrospektiven Studie).

  • Diverse seltene neurologische Erkrankungen sind nur kursorisch aufgeführt und hinsichtlich (schwachem) Evidenzgrad eingeordnet. Zur differenzierten Indikationsstellung der ivIg wird auf die entsprechende Fachliteratur (angegeben) verwiesen.

    • Stiff-Man-Syndrom (2B)
    • Skleromyxödem mit Neuropathie (2C)
    • Sjögren-Syndrom-assoziierte Neuropathie (2C)
    • Paraprotein-assoziierte demyelinisierende Neuropathie (2B)
    • Epileptische Enzephalopathie des Kindes (2B)
    • Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (2C)
    • Akute disseminierte Enzephalomyelitis (2C)
    • Antikörper vermittelte Autoimmun-Enzephalitis (AMAE) (2C)
    • Pädiatrische autoimmun-neuropsychiatrische Störung mit Streptokokken-Infektion (PANDAS, PANS) (2C)
    • Rasmussen Enzephalitis (2C)
    • Susac Syndrom (2C)
    • Autoimmun-Retinopathie (AIR) (2C)
    • Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) (2C)
    • Autoimmun-Retinopathie (2C)
  • Sonstige seltene Erkrankungen sind im Einzelfall unter schwacher Evidenz mit ivIg zu behandeln:

    • habitueller Abort (2B)
    • ANCA-assoziierte Vaskulitiden (2C)
    • Kongenitaler Herzblock (2C)
    • Katastrophisches Antiphospholipidsyndrom (2C)
    • Systematisches Kapillarlecksyndrom (2C)

 

8.1.5.5 Indikationen für spezifisch angereicherte Immunglobuline

Die Tabelle für die Anti-D-Prophylaxe in der Geburtshilfe und bei Fehltransfusionen ist unverändert.

 

8.1.5.6 Kontraindikationen und Anwendungsbeschränkungen

Auf die Interaktionen mit attenuierten Lebendimpfstoffen wird neuerdings in veränderter Form hingewiesen. Insbesondere der Abstand zur Impfung nach der Gabe von Immunglobulinen ist von 2 Wochen auf 3 Monate verlängert worden. Bei Masernimpfungen soll eine Titerkontrolle erfolgen

 

8.1.6 Unerwünschte Wirkungen

Während in allen anderen Kapiteln auf das Kapitel 10 verwiesen wird, ist hier ein spezieller Absatz zu finden, der die Reaktionen auf die zu schnelle oder hochdosierte Verabreichung von ivIg erläutert. Dabei ist die vollständig reversible aseptische Meningitis ein besonders beachtenswertes, von der Pachymeningitis zu unterscheidendes Ereignis und nicht unbedingt eine absolute Kontraindikation für die Weiterführung der Therapie. Sonst sind die möglichen unerwünschten Wirkungen noch kritischer und vor allem bei hoher Dosierung und älteren Patienten auftretend: Hämolysen, Embolien, Nierenversagen, renal tubuläre Nekrose, Polyradikulitis.

 

8.2 Sera

8.2.1 Allogene Serumaugentropfen

Diese seltene Indikation bei Versagen aller alternativen pharmakologischen Therapeutika und existierenden Kontraindikationen für eine Autologe Spende ist aufgrund fehlender Daten nicht durch Evidenz und einem Empfehlungsgrad belegbar.

 

Literatur

Die vergleichsweise umfangreiche Literatur von 137 Zitaten wurde auf 288 Artikel ausgedehnt.

 

 

Kapitel 9 Autologe Hämotherapie

Autoren: PR Kranke (Anästhesiologie, Intensiv- und Notfallmedizin), A Salama (Transfusionsmedizin), M Ziemann (Transfusionsmedizin, Immungenetik)
Als Einbettungshinweis in den rechtlichen Rahmen der Autologen Techniken ist der bisherigen Version des Hinweises noch hinzugefügt, dass die Richtlinie Hämotherapie Spendereignung, Kontraindikationen, Herstellung, Prüfung, Lagerung und Verschreibung regelt.

9.1 Autologe Erythrozytenpräparationen

9.1.1 Grundlagen

Erfreulicherweise wird in der aktuelle Version auf die Senkung des allogenen Transfusionsbedarfs hingewiesen und der bisherige Hinweis auf die angeblich vergleichbaren Risiken (zum Fremdblutspender!) bei Entnahme und Transfusion ist gelöscht.

Wichtig ist sowohl

  • der Hinweis auf die korrekte Planung der Transfusionsbedürftigkeit anhand aktueller Krankenhauseigener Bedarfslisten und individuellen Faktoren. Diese Anmerkung war in der vorigen Version für die Eigenblutspende ähnlich formuliert und ist nun als Empfehlung Grad 1C+ für die gesamte autologe Therapie formuliert und gekennzeichnet.

als auch

  • der Hinweis auf die großzügige Indikationsstellung bei der maschinellen Autotransfusion (MAT) wegen des fehlenden Gefährdungsmoments.

 

9.1.2 Präoperative Eigenblutentnahme

Der erste neue Abschnitt greift die Untersuchungen zur Effizienz der Eigenblutspende (EBS) auf und betont die intensivierten Abnahmeprotokolle mit großvolumigen Spendevolumina innerhalb kurzer Intervalle, bevorzugt als Apheresespende zur Steigerung der prä- und perioperativen Erythropoese. Er ist nun klarer ausformuliert und strukturiert. Allerdings ist die bisherige 1C+-Empfehlung zu dieser Technik auf eine 2C+ ("Könnte") heruntergestuft.

Die bisherige Anämie-Untergrenze zur Eigenblutspende (min. 11,0 g/dl Hb) wurde folgerichtig nicht wieder aufgenommen und gilt nicht mehr. Es ist stattdessen die Festlegung einer individuellen Untergrenze der Hämoglobinkonzentration vor Beginn der Eigenblutspende empfohlen ("Soll", 1C+).

Die Beachtung der korrekten Entnahmemenge zur Minimierung des Vorwurfs wird mit dem Hinweis betont, dass der Patient bei großem Verwurf ein ungünstiges Risiko-Nutzenverhältnis hat.

Bei den Herstellungsvorschriften der vorangegangenen Version war die Separation von Komponenten (Plasma und EK), die Apherese und die leukozytendepletierte Vollblutlagerung noch erwähnt. Dieser Absatz findet sich nicht mehr. Dass die sichere, einfache und kostengünstige leukozytendepletierte autologe Vollbluttransfusion noch möglich ist, ist in der Richtlinie Hämotherapie in ihrer aktuellen Fassung (laut Kapitel 2.6.2.6) gesichert.

Ebenso fehlt der Absatz zu den Qualitätskriterien, inklusive der Formulierung: "Im Einzelfall kann von den Anforderungen an homologe Blutspender, insbesondere von den Grenzwerten für Erythrozytenzahl und Hb/HK, aufgrund ärztlicher Entscheidung abgewichen werden", die mit der 3.Fassung der Richtlinie Hämotherapie 2005 begründet war.

 

9.1.3 Akute normovolämische Hämodilution (ANH)

Das sehr kurz gefasste Kapitel enthält keine Empfehlung mit dem Hinweis, dass die vorliegenden Studien zur ANH mit kolloidalen Volumenersatzmitteln oder Albumin durchgeführt wurde, die aber dafür keine Zulassung hätten. Auf die in anderen Kapiteln zu findenden Empfehlungen mit dem Hinweis auf die fehlende Zulassung ist wohl in Anbetracht der geringen Nutzung dieser selten benutzten Technik verzichtet worden.

Die früheren Ausführungen zur Durchführung (Kennzeichnung des Entnahmebeutels, Lagerung, Bedside-Test, Aufsicht und Verantwortung) sind ersatzlos entfallen.

 

9.1.4 Maschinelle Autotransfusion (MAT)

Erfreulicherweise sind die aktuellen Meta-Analysen in die Bewertung mit niedriger Evidenzstufe eingeflossen, die die Verringerung des allogenen intra- und postoperativen Transfusionsbedarfs und ein vermutlich verringertes Infektionsrisiko durch die Nutzung von MAT nahelegen.

  • Die großzügige Indikationsstellung zur Retransfusion von hergestellten MAT-Konserven ist mit dem letzten Absatz des Artikels durch den Hinweis auf die nur eingeschränkt geltenden Transfusionstrigger der allogenen Erythrotyenkonzentrate und dem Hinweis im Einführungsabsatz (Grundlagen) in Bezug auf das fehlende Gefährdungsmoment sehr wichtig.
  • Wichtig und richtig ist der Hinweis auf die Beachtung des Volumenstatus, der Kreislauf- und Blutungssituation bei der Retransfusion.
  • Der geburtshilfliche Einsatz der MAT zur Sectio caesarea ist als sicher eingestuft. Langsamere Laufraten und gelegentliche Hypotensionen durch den Einsatz der MAT mit Leukozytenfiltern sind diskutiert.
  • Leider hat sich der Einsatz in der Tumorchirurgie noch nicht in den Querschnittsleitlinien verankern lassen (vermutlich, weil die erst kürzlich veröffentlichte Meta-Analyse zum Begutachtungs- und Revisionszeitpunkt noch nicht vorlag).
  • Beachtlich und gut, dass sich in einer deutschen Leitlinie erstmalig eine Definition des hohen (wohl nur postoperativen) Blutverlusts findet: 100 ml/h über 6h.

 

 

9.2 Andere autologe Produkte

9.2.1 Autologe Thrombozytenkonzentrate

Die Begründung der begrenzten Anwendung ist nun begründet mit der Gefahr der bakteriellen Kontamination und dem hohen Aufwand zur Kryokonservierung.

 

9.2.2 Autologes Gefrierplasma

Hier ist der Text aus der Vorversion unverändert übernommen worden. Bezüglich der Indikation wird autologes Gefrierplasma mit dem allogenen GFP durch den Verweis auf Kapitel 4 weiterhin gleichgestellt.

 

9.2.4 Autologes plättchenreiches Plasma (APRP) und Fibrin (APRF)

Dieser Absatz erläutert die Herstellung, Anwendungsbereiche und Eigenschaften der zwei autologen plättchenreichen Präparate. Die schwache Empfehlung gegen die Anwendung aus der vorigen Version des Kapitels entfällt.

 

9.2 Autologe Serumaugentropfen (ASA)

Dieses Kapitel ist komplett neu. Zur Therapie der Konjunktivitis sicca als Symptom beim Sjögren-Syndrom o.ä. werden dann ASA benötigt, wenn konventionelle künstliche Tränenflüssigkeit nicht anwendbar ist.

 

9.4 Autologe Plazentabluttransfusion

Auch dieses Kapitel ist komplett neu: Obwohl die Studienlage nicht eindeutig ist (allerdings liegt eine entsprechende Leitlinienempfehlung der britischen Fachgesellschaft vor), ergeht (sinnvollerweise) eine starke 1B-Empfehlung für das verzögerte Abnabeln und Ausstreichen der Nabelschnur bei Frühgeborenen und reifen Neugeborenen.

 

Literatur

Es finden sich aktuelle 53 statt 52 Literaturzitaten.

 

 

Kapitel 10 Unerwünschte Wirkungen

Autoren: G Bein (Transfusionsmedizin, Immunologie), M Ziemann (Transfusionsmedizin, Immungenetik)
Dieses teilweise gründlich überarbeitete, aktualisierte und besser strukturierte Kapitel profitiert von einer gut recherchierten und ausführlichen Übersicht aus 2016 in Lancet von Delaney M, et al. zum Thema Transfusionsreaktionen.

10.1 Klinische Einordnung und unmittelbare Maßnahmen

Die Definition der unerwünschten Wirkungen umfasst jetzt nicht mehr nur Reaktionen zum Zusammenhang mit der Transfusion von Blutkomplonenten innerhalb 6 Stunden, sondern 24 Stunden. Zählten in der Vorversion die akuten hämolytischen Transfusionsreaktionen (HTR), das TRALI und die bakterielle Kontamination zu den häufigsten unerwünschte Wirkungen, sind nun als häufig kategorisiert:

  • allergische /anaphylaktische Transfusionsreaktion ATR
  • hämolytische Transfusionsrektion HTR (da soll ein transfusionsmedizinisch erfahrenes Labor hinzugezogen werden)
  • transfusionsassoziierte Volumenüberladung TACO
  • Fehltransfusion

Die neuen Empfehlungen dazu sind:

  • Bei allen Grad III Reaktionen "soll" eine akute HTR ausgeschlossen werden - Grad 1C+
  • Bei Temperaturanstieg > 2°C o. Zeichen der septischen Reaktion "sollen" Blutkulturen abgenommen werden - Grad 1C+
  • Bei führender pulmonaler Symptomatik "soll" eine TRALI ausgeschlossen werden - Grad 1C+

Die Tabelle 10.1.2 zur Differentialdiagnostik von TRALI, TACO und transfusionsassoziierter Dyspnoe (TAD) bei Reaktionen mit führender Lungensymptomatik ist erheblich verfeinert dargestellt (Tabelle 10.1.2, hier übernommen s.u. bei TRALI). Die ominöse TAD ist in Analogie zu anderen Leitlinien mit aufgenommen worden und umfasst offenbar jede Art von Dyspnoe im Zeitraum von 24 h nach Transfusion, für die sich keine Ursache findet und die kein TACO und kein TRALI ist.

 

10.2 Akut auftretende Transfusionsreaktionen

Den jeweilige Reaktionen ist neuerdings eine Definition vorangestellt. Das präzisiert die Differenzierung voneinander und ist begrüßenswert. Auch die neuen Empfehlungen zum Management sind zwar oft Mals gleichlautend (Transfusion sofort unterbrechen und symptomatische Maßnahmen einleiten), aber dennoch oftmals hilfreich. Der Hinweis auf die Musterarbeitsanweisung Transfusion verdeutlicht die Wichtigkeit der korrekten Einhaltung der Prozessabfolge zur Verabreichung einer Blutkomponente.

 

10.2.1 Akute hämolytische Transfusionsreaktion vom Soforttyp (AHTR)

Eingangs ist die Definition dieser Reaktion von der ISBT (International Society of Blood Transfusion, Arbeitsgruppe Hämovigilanz) zitiert und anhand häufiger Symptome und Laborbefunde erläutert. Es wird zwischen "Akut" (innerhalb 24 h) und "Verzögert" (nach 24 h bis 28 Tage) und "intravasal" bzw. "extravasal" unterschieden.

Die Inzidenz ist als dritthäufigste TR anhand des deutschen Meldewesens an das PEI (Paul-Ehrlich-Institut) deutlich bedeutender als in der vorigen Version noch dargestellt. Die dem PEI 2016/2017 gemeldeten AHTR verliefen in 0,04% und die Fehltransfusionen in 0,06% letal.

Zur Diagnostik gibt es klare "Soll" (Grad 1C+)-Empfehlungen: Bei Verdacht sollen die Identität und Kompatibilität nochmalig überprüft werden und der Bedside-test aus einer neuen Blutprobe wiederholt werden. Die Laboratoriumsdiagnostik ist die Alte- nur jetzt betont, weil im Kasten dargestellt und mit der "Soll"-Empfehlung (Grad 1C+) versehen. Beim Management sind nun die einzelnen Maßnahmen ebenso gestaltet und auch als Empfehlung deutlich. Spezifische Behandlungen sind im Text als ohne Evidenz aufgeführt, aber dann als "könnte"-Empfehlung einzeln im eigenen Kasten gelistet.

Erfreulicher Weise findet sich neu auch ein Absatz zur Prophylaxe: Auf die Bedeutung der Identitätssicherung, der korrekten Befolgung einer SOP/Arbeitsanweisung und den möglichen Nutzen von Scannertechniken wird hingewiesen.

Ebenfalls neu ist ein Absatz zur Transfusion hämolytischer Konserven.

 

10.2.2 Febrile, nicht-hämolytische Transfusionsreaktion (FNHTR)

Gemäß der Definition kann eine febrile FNHTR auch ohne Fieber auftreten. Nur eines der Kriterien Fieber, Schüttelfrost, ggf. Übelkeit und Kopfschmerz innerhalb von 4h nach Transfusion ist notwendig.

Die Inzidenz der FNHTR ist seit Einführung der Leukozytendepletion selten geworden ((<0,1%).

Das Management beinhaltet außer der Entnahme von Blutkulturen ("Soll", Grad 1C+) die Therapie des Fiebers mit Antipyretika (starke Empfehlung "Soll", Grad 1A) und des Schüttelfrostes mit Pethidin (schwache Empfehlung "Könnte", Grad "C). Die in der alten Fassung noch empfohlene Prophylaxe der FNHTR bei Patienten , die die Reaktion wiederholt erleiden, ist nun definitiv verlassen worden (Starke Empfehlung dagegen, "Soll nicht", Grad 1 A).

 

10.2.3 Akute allergische/anaphylaktische Transfusionsreaktion (ATR)

Die häufigste schwerwiegende TR verläuft in 0,1% letal und ist am häufigsten in TKs (78/Mio, im Vergleich EKs 26/Mio. bzw. TP 12/Mio.) laut aktuelle PEI-Statistik 2016/2017.

Allergische TR: Die innerhalb von 4h auftretenden mukokutanen Symptome sind differenzierter dargestellt und bei isoliertem Auftreten als allergische Reaktion Grad 1-"nicht-schwerwiegend" klassifiziert.

Anaphylaktische TR: Bei Ausweitung der obigen Reaktionen auf das pulmonale und kardiovaskuläre System während oder kurz nach der Transfusion entsprechen den höhergradigen Ausprägungen der Allergie: Grad 2-"schwerwiegend", Grad 3-"lebensbedrohend", Grad 4-"Tod".

Milde Reaktionen erlauben die Fortsetzung der Transfusion nach erfolgreicher Therapie mit Antihistaminika. Die "Stadien-bezogene" Therapie wie bei allen anderen allergischen Reaktionen ist als starke Empfehlung ("Soll", Grad 1A) gesetzt.

Die Prophylaxe der ATR bei Patienten, die bereits anamnestisch eine Episode erlitten hatten, besteht in dem Ausschluss eines IgA- und Haptoglobinmangels ("Soll", Grad 1A), der Transfusion unter erweitertem Minitoring und Reanimationsbereitschaft ("könnte", Grad 2C), dem Einsatz von gewaschenen Zellkomponenten ("Könnte", Grad 2C), bzw. der Vorverhandlung mit Antihistaminika ("Könnte", Grad 2C). Bei Patienten, die nur eine leichte allergische Reaktion anamnestisch erlitten, ist dies nicht empfohlen ("Könnte", Grad 2C). Bei nachgewiesenem IgA Mangel und Anti-IgA-Bildung könnten gewaschene Komponenten bzw. IgA-Mangel-Plasmen bei der Notwendigkeit einer Plasmatransfusion notwenig werden ("Könnte", Grad 2C).

 

10.2.4 Transfusionsbedingte bakterielle Infektion

Definiert ist diese Reaktion durch Fieber > 39°C oder Anstieg > 2°C Körpertemperatur innerhalb von 24h nach der Transfusion, zusammen mit dem Erregernachweis in Blutprodukt und Patienten. Diese TR konnte 2016/2017 bei 90 Verdachtsfällen nur in 10% übereinstimmend bestätigt werden, ausschließlich in TK und einer hohen Letalität von 30% (3 pro Jahr in Deutschland)!

Die Diagnostik (Ausstrich u. Gramfärbung, Kultur, inklusive Genomsequenzierung) hat sich nicht geändert, ist aber nun eine "Starke 1C"-Empfehlung.

Die Therapie ist natürlich die sofortige, empirische Breitbandantibiose ("Soll", Grad 1A), und nicht wie früher die gezielte Antibiose nach Erhalt des Antibiogramms.

10.2.5 Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz TRALI

Sehr gut ist in der neuen Fassung , dass die pulmonalen Symptome im Zusammenhang mit einer Transfusion nun anhand einer klaren Kriterientabelle abgegrenzt werden kann (Tabelle 10.1.2, modifiziert, s.o.).

 

 

TACO

 

TRALI

 

TAD

resp. Insuffizienz

ja

ja

ja

RF

renale, pulmonale oder kardiovaskuläre Vorerkrankung

pulmonale Schädigung:
1.direkt und 2. indirekt
  1. Aspiration, Pneumonie, Beatmung, Infekt, Ertrinken
  2. Polytrauma, Sepsis, Verbrennung, Drogen,Pankreatitis

unbekannt

Lungenödem

ja

ja

unbekannt

Auskultation:

RGs
Giemen

 

ja
möglich

 

ja
möglich

unbekannt

Klinik

Orthopnoe, Schaumiges Sputum, Jugularvenen gestaut

schaumiges Sputum

unbekannt

Röntgen Thorax

Dichte erhöht, Kerley B-Linien, peribronchiale Manschetten, Pleuraerguss

kein Pleuraerguss

unbekannt

Entstehungsdynamik

bis zu 12h

bis zu 6h

bis zu 24h

Bilanz

Ansprechen auf Diuretika

immer positiv

klinische Besserung

ausgeglichen bis maximal leicht positiv

nein

nicht positiv

nein

BNP

Anstieg, ggf. vor Transfusion bereits erhöht

nein, ggf. leichter Anstieg

unbekannt

Körpergewicht

Zunahme deutlich messbar

Zunahme nur leicht

unwahrscheinlich

Ischämiesymptomatik

Kardiovaskulär
Tachykardie
Hypotension
Hypertension
RR-Amplitude

 

ja
ja
möglich
wahrscheinlich
wahrscheinlich erhöht

 

unwahrscheinlich
ja
wahrscheinlich
nein
nicht erhöht

 

unbekannt
unbekannt
unbekannt
unbekannt
unbekannt

Leukozytenzahl

unbekannt

transienter Abfall möglich

unbekannt

Körpertemperatur

möglicher Anstieg

häufig Anstieg

unbekannt

Bei der Definition hat sich die klinische Diagnosestellung nach der Übereinkunft von ISBT, AABB und dem internationalen Hämovigilanznetzwerk gerichtet. Leider wurde die neuere Version aus 2019 (Transfusion 59(7): 2465–76, Vlaar et al.) nicht aufgenommen. Demnach ist die Diagnose NICHT vom Nachweis von Anti-HLA- oder Anti-ANH-Antikörpern abhängig, als "possible TRALI" auch ohne zeitlich genau definierte Beziehung zur Transfusion.

 

10.2.5 TRALI

Def.= Akute einsetzende Hypoxämie (Horowitz-Index = arterieller Partialdruck von Sauerstoff PaO2/FiO2 inspiratorischer Sauerstoffanteil) < 300mmHg, oder Sättigungsabfall SpO2 < 90%, oder bilaterale Infiltrate im Röntgenbild OHNE Hinweise auf eine linksventrikuläre Insuffizienz/Hypertonie ohne andere Ursachen im Zeitraum von 6h nach einer Transfusion. Durch die Spenderauswahl mit Ausschluss von positiver Schwangerschaftsanamnese ist die Inzidenz deutlich gesunken. 2016/17 fanden sich von 106 Verdachtsfälle 10 HNA/HLA-AK positive Fälle, hauptsächlich nach der Transfusion von EK (6 von 10, ein Todesfall). Die zweistufige Pathogenese mit initialer Schädigung des Lungenendothels und der Transfusion des Blutprodukts als 2.Auslöser ist ausführlicher als in der Vorversion erläutert. Die bereits früher wortgleichen Empfehlungen zur Diagnostik sind nun mit dem Empfehlungsgrad "Soll, 1C+". Das Management ist neben der Unterbrechung von laufenden und der Unterbindung weiterer Transfusionen supportiv wie bei anderen Formen des Lungenversagens; Volumenzufuhr und Tidalvolumina so gering wie möglich.

 

10.2.6 TACO

Die Inzidenz des TACO ist unklar, aber von einem erheblichen "underreporting" gehen die Autoren aus: 2016/17 waren es 118 Fälle, 3 Todesfälle. Deshalb sind Definition und Meldekriterien wichtig. Das ist nun gut adressiert.

Die Behandlung des TACO muss der Meldung vorangehen: Die Meldung eines TACO ist aufgrund der sich später und langsamer entwickelnden klinischen Symptomatik im Zeitraum von 12h nach einer Transfusion nicht aufgrund der kompletten Erfüllung der Definitionskriterien zu leisten.

Def. = Akute oder schlechter werdende respiratorische Insuffizienz innerhalb von 12h nach Transfusion und 2 der folgenden Kriterien:

1. Lungenödem (nach klinischer oder radiologischer Diagnose)

2. Herz-Kreislaufsymptomatik (wie Tachykardie, erhöhte Blutdruckamplitude, Jugularvenenstau, vergrößerte Herzsilhouette, periphere Ödeme, pro-BNP Anstieg)

3. Plausible Volumenbelastung (wie positive Bilanz, Gewichtszunahme, Ansprechen auf Diuretika)

Die Therapieempfehlungen Grad 2C, "Könnten" sind unverändert. Neu ist der Hinweis auf die Diagnoseabsicherung über die positive Diuretikawirkung. Positiv bewertet werden muss der neu gestaltete und ausführlichere Abschnitt zur TACO-Prophylaxe, der Grad 1C-Maßnahmen im Kasten hervorhebt: Beschränkung der Infusionsgeschwindigkeit und des Transfusionsvolumens, Vermeidung paralleler Volumenersatzinfusion, Monitoring und Aufmerksamkeit.

 

10.2.7 Akut auftretende Reaktionen im Zusammenhang mit Massivtransfusion

Die akut auftretenden Reaktionen, die im Zusammenhang mit Massivtransfusionen beobachtet werden, sind auch Teil des Notfallmanagements und deshalb nun mit eindeutigen Empfehlungen hinterlegt.

 

10.2.7.1 Hypothermie

Die Behandlung/ Prophylaxe mit Wärmemaßnahmen und Infusionswärmern bekam eine "Soll, 1A"-Empfehlung.

 

10.2.7.2 Hyperkaliämie

Die Behandlung mit der intravenösen Gabe von Kalzium, Insulin-Glukose in Kombination und ggf. Furosemid bekam eine "Soll, 1A"-Empfehlung.

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen kaliumbedingten Herzstillstand (transfusions associated hypercalemic cardiac arrest TAHCA) "soll" (Grad 1A) der Kaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden.

 

10.2.7.3 Zitratreaktionen: Citratintoxikation/Hypokalzämie

So wie bei den obigen Kapiteln "soll" (Grad 1A) Kalzium bei Hypokalzämie verabreicht werden.

 

10.2.7.4 Hyperhämolytische Transfusionsreaktion (HHTR)

Diese seltene Reaktion ist neuaufgenommen worden: Hauptsächlich bei Patienten mit Hämoglobinopathien tritt innerhalb von Tagen eine Hämolyse auf, die nicht mit der Bildung von Alloantikörpern, einem negativen Coombstest und einem Abfall der Retikulozytenzahl einhergeht. Bei der verzögerten Form, 7 Tage nach Transfusion und später, wird dann der direkte Coombstest positiv und auch Allo-AK können mitweilen neu nachgewiesen werden. Charakteristisch ist eine Hämolyse und ein Hämoglobinspiegel, der nach Transfusion niedriger ist als vor Beginn der Transfusion. Werden weitere Erythrozytenkonzentrate transfundiert, wird die Hämolyse gesteigert.

Bei milden Symptomen sollten orale Steroide therapeutisch reichen, bei schweren eine intravenöse Steroid/Rituximabgabe oder Plasmaaustausch ("Könnte", Grad 2C). Prophylaktisch, bei dringender Transfusionsindikation "könnten" Immunglobuline und Steroide versucht werden (Grad 2C).

 

10.2.7.5 Hypotensive Transfusionreaktion (HAT)

Diese Reaktion ist ebenfalls neu aufgenommen. Durch Blutprodukte kommt es zur Generation von Bradykinin und dessen aktiven Abbauprodukts Des-Arg9-Bradykinin. Diese Mediatoren bewirken eine Vasodilatation und führen zu einem plötzlichen Blutdruckabfall um mehr als 30mmHg innerhalb von 15min nach Beginn der Transfusion. Nach Unterbrechung der Transfusion steigt der Blutdruck wieder an, bei Einnahme von ACE-Hemmern durch die Stoffwechselkonkurrenz auch verzögert. Beim erneuten Start der Transfusion mit derselben Konserve ist eine erneute Reaktion zu erwarten, so dass sich ein Wechsel des Blutprodukts als therapeutische Maßnahme mit einer "Könnte, 2C"-Empfehlung ergibt. Prophylaktisch "könnte" das Antihypertensivum gewechselt werden.

 

10.3 Verzögert auftretende Nebenwirkungen

10.3.1 Verzögert auftretende hämolytische Transfusionreaktion (DHTR)

Def. = Die DHTR tritt in Abgrenzung zur akuten Form HAT in einem Zeitraum von 24h bis 28 Tage nach der Transfusion auf.

Die jährliche Inzidenz ist ungenau mit 32,6 Fällen angegeben, in einem Viertel der Fälle mit letalem Verlauf.

Neu ist die therapeutische Option der Austauschtransfusion für besonders vulnerable Patienten ("Könnte, 2C"), ebenso die Übernahme der Richtlinienempfehlung zur prophylaktischen Vermeidung von Rhesus- und K-positiven Konserven.

 

10.3.2 Posttransfusionelle Purpura (PTP)

Def.= Das Auftreten von Thrombozytopenie und Purpura (Haut- und Schleimhaut-Einblutungen meist punktförmig als Petechien, selten flächig als Ekchymosen) durch antithrombozytäre Antikörper wird bestätig durch einen positiven Thrombozyten-Cross-Match-Test oder den Antikörpernachweis.

Die jährliche Inzidenz nach der PEI-Statistik ist ca. 1,8 ohne letalen Ausgang.

Die Therapieempfehlung mit 2 g/Kg KG Immunglobulin über 2-5 Tage ist verändert worden und mit einer "Soll, 1C"-Empfehlung versehen.

Die Prophylaxeempfehlung zur Vermeidung der Antigene bei zukünftigen Transfusionen ist als "Könnte, 2C"-Empfehlung hinzugefügt.

 

10.3.3 Transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Krankheit (ta-GvHD)

In diesem Kapitel ist kaum etwas verändert. Die Information, dass keine ta-GvHD bei einem länger als 2 Wochen gelagerten EK beobachtet wurde, ist neu. Die Leukozytendepletion senkt die Wahrscheinlichkeit für eine ta-GvHD, ist aber aufgrund des häufig letalen Outcomes nicht hinreichend.

 

10.3.6 Weitere verzögert auftretende und sonstige Nebenwirkungen

10.3.6.5 Transfusion-assoziierte Immunmodulation (TRIM)

Dieses Kapitel ist nun korrekterweise in die Liste der Nebenwirkungen aufgenommen worden. Allerdings ist auch die Bedeutung dieses Phänomens mit dem Votum des AK Blutes sehr stark relativiert, da die diesbezügliche Datenlage anhand sehr strenger Kriterien bewertet keine ernstzunehmenden Hinweise für eine klinische Relevanz bietet. In Anbetracht vieler weicher und standpunktabhängiger Bewertungen und Empfehlungen in diesen Leitlinien (siehe alle 1C- und 1C+-Empfehlungen) hätte man sich mit Fokus auf die Patientensicherheit auch bezüglich der TRIM auf einer dieser Formulierungen äußern müssen.

 

10.4 Indikation für die Transfusion bestrahlter und CMV-neg. und Parvovirus-neg. Blutprodukte

10.4.1 Empfehlungen zur Bestrahlung von Blutprodukten

Neu ist ein Hinweis, dass bislang keine Patientenschädigung durch bestrahlte Produkte bekannt ist sowie der Hinweis, dass bei gefrorenen und kryokonservierten Produkten eine Bestrahlung nicht nötig ist.

Bei den von Verwandten gespendeten (gerichteten) Blutprodukten sind mittlerweile eine höhere Zahl der ta-GvHD bekannt. Der Anteil der letalen Verläufe davon wurde nicht mehr aufgenommen (früher 100%).

Das unterschiedliche Vorgehen bei der Konditionierung und Nachsorge bei Patienten mit autologer Stammzelltransplantation in Deutschland und Großbritannien wird erwähnt und die Fristen in Abhängigkeit von der Ganzkörperbestrahlung angepasst.

Die "Könnte, Grad 2C"-Empfehlung zur Versorgung dauerhaft immunsupprimierter Patienten mit bestrahlten Produkten bleibt bestehen. Ebenso unverändert ist die starke Empfehlung (1C+) für die Verwendung bestrahlter Produkte für/nach/mit

  • während (Konditionierungsphase 7-14 Tage und Nachsorge 3-6 Monate) autonomer KM-Transplantation
  • allogener KM-Transplantation
  • Hodgkin- (alle Stadien) und NH-Lymphomen (während und vielleicht auch nach der Behandlung mit Purin-Analoga o.ä.)
  • Hämatom-onkologischer Grunderkrankung ab dem Zeitpunkt der Behandlung mit Purinanaloga
  • Behandlung mit Antithymozytenglobulin (ATG) und Alemtuzumab (anti-CD52)

Ganz neu aufgenommen und in Anlehnung an britische Leitlinien wurde die Empfehlung ("Soll", 1C+) zur Verwendung von bestrahlten Blutprodukten aufgrund einiger Fallberichte mit letalem Verlauf einer ta-GVHD bei Hämato-onkologischer Behandlung mit ATG und Alemtuzumab (für die niedriger dosierte Immunsuppression nach Organtransplantation ausdrücklich nicht empfohlen).

 

10.5 Dokumentation und Meldung

Diesbezüglich verweisen die Querschnittsleitlinien auf die aktuelle Version der Richtlinie Hämotherapie.

 

10.6 fehlt (früher: Nebenwirkungen der autologen Hämotherapie)

 

Literatur

Neu sind 78 statt 53 Literaturstellen zitiert.

 

 

Kapitel 11 Anhang

Unter 11.1 finden sich alphabetisch geordnet (nach Nachname) die Mitglieder des ständigen Arbeitskreises QLL Hämotherapie des wissenschaftlichen Beirats der BÄK mit Affiliation und Kapitel der Mitwirkung. Im Anschluss sind acht beratende Mitwirkungen ohne den Hinweis auf die inhaltliche Mitarbeit aufgeführt.

Unter 11.2 sind Fachgesellschaften Verbände und Institutionen (n=111 !) aufgeführt, die in dem formalisierten schriftlichen Anhörungsverfahren nach den Vorgaben des Transfusionsgesetzes die Gelegenheit bekamen, Korrekturvorschläge einzureichen.

 

 

 

Zusammenfassung:

Die Einleitung betont das Konzept der Beachtung von wissenschaftlich gesicherten Daten. Sie lässt eine transparente Darstellung der Interessenkonflikte von Herausgebern und Autoren vermissen. Die Klassifizierung der Empfehlungsstärke ist weiterhin mit der bisherigen und damit auch zu kritisierenden Evidenzbewertung getätigt. Die Umsetzung in die Empfehlungen gerade bei "Soll, 1C+"-Empfehlungen aufgrund fehlender Studien aber einer eindeutiger Datenlage ist oftmals fragwürdig.

Das Erythrozytenkapitel ist sorgfältig recherchiert und die Empfehlungen und Transfusionstrigger heben die bislang seit mehr als 2 Jahrzehnten bewährten, und deshalb sicheren unteren Grenzen der Transfusionspflichtigkeit für Erythrozytenkozentrate für Gesunde und Patienten mit erhaltenen Kompensationsmechanismen von 5-6 g/dl ungerechtfertigt auf. Die Möglichkeit ist zwar erwähnt, aber durch die geänderten Richtwerte in der bislang didaktisch wertvollen tabellarischen Indikationszusammenstellung nicht aufgeführt. Das ist extrem bedauerlich und wird vermutlich vielfach zur Übertransfusion führen.

Die Empfehlungen zur Therapie mit Thrombozytenkonzentraten umfassen jetzt auch die Notwendigkeit der Agitation bei Zwischenlagerung. Bisher sollten TKs unverzüglich transfundiert werden. Eine Zwischenlagerung bei Raumtemperatur war bisher ausgeschlossen. Bei der Indikationsstellung ist die Thrombozytenzahl als nur eines von vielen relevanten Entscheidungsfaktoren relativiert. Wichtig und realitätsnah ist der Hinweis auf die Blutungsdynamik und die Wartezeit/ Logistik bis zum Eintreffen eines TKs. Eine neue Tabelle setzt pathologische Laborwerte zu Blutungsaktivität in Bezug, was den alten Träger von 50 000/µl vor Operationen und Eingriffen relativiert. In den allermeisten Fällen soll auch bei Hämato-onkologischen Patienten unter Plt 10 000/µl ohne Blutungszeichen nicht transfundiert werden. Die übrigen Trigger sind im Wesentlichen gleich. Neu ist eine schwache Empfehlung für Neugeborene mit fetaler Alloimmunthrombopenie als Tabelle.

Das Kapitel zur Plasmatherapie ist gut gelungen: Der Stellenwert der Volumensubstitution zusammen mit dem Einsatz von Konzentraten, als auch der Stellenwert der viskoelastischen Gerinnungsdiagnostik und der Empfehlung zum Einsatz des kontinuierlichen Volumenmonitorings sind wertvoll. Der alte, in der Klinik verwendete Begriff "FFP" (Fresh Frozen Plasma) findet sich bei keinem der 4 Präparate-Arten und soll deshalb nicht mehr verwendet werden.

Humanalbumin ist nach wie vor ohne wesentliche Änderungen zu der aktuellsten Vorversion des Kapitels kontraindiziert bei Hypervolämie, Verdünnungskoagulopathie und rekompensierter Herzinsuffizienz. Die bisherigen Empfehlungen zu den verschiedensten Indikationen sind mit minimalen Änderungen gleichgeblieben: Als Volumenersatzmittel als letzte Wahl und gar nicht beim Polytrauma, lediglich beim septischen und erwachsene Intensivpatienten nach Kristalloiden als schwache "Kann"-Empfehlung (Grad 2B), bei Erwachsenen mit Verbrennungen und hämodynamischer Instabilität (Sollte, Grad 1C) und nicht in den ersten 24h (8h nach den internationalen Leitlinien); bei Hypalbuminämie nur zur Verhinderung von weiteren Komplikationen in der Leberzirrhose und nach Aszitespunktion.

Hämophilie und von-Willebrand-Erkrankung: Dieses Kapitel ist für den Kliniker lesenswert und gut dargestellt, da es nicht nur neue Daten und neuartige Präparate und Messtechniken, sondern auch eine Übersichtstabelle zu den hereditären Formen der von-Willebrand-Krankheit enthält und die in der Klinik beinahe bedeutsameren erworbenen Versionen der sonst vererbten Erkrankungen behandelt sind.

Das sehr lesenswerte Kapitel über Prokoagulatoren und Inhibitoren der Gerinnung ist die Vereinigung von früher zwei Kapiteln 7 und 8. Viele Veränderungen ergeben sich alleine schon durch die große Anzahl von neu entwickelten und zugelassenen Präparaten und Faktorenkonzentraten. Begrüßenswert ist die Aufnahme des erworbenen Fibrinogenmangels, eine verhältnismäßig häufige klinische Notfallsituation und die Kontrolle der Therapie mittels viskoelastometrischen Point-of-Care-Verfahren. Die Dosierungstabelle von F VIIa zum notfallmäßigen Einsatz bei Blutungen und Operationen ist hinsichtlich der neuen Zielwerte als Talspiegel der F VII-Aktivität geändert.

Das Kapitel über Immunglobuline ist sehr gründlich recherchiert, ist nahezu komplett neu verfasst, gründlich umstrukturiert und enthält viele Indikationen und Empfehlungen zum Off-Label-Use bei seltenen Erkrankungen und Spezialsituationen. Die Datenlage ist dünn und die Empfehlungsgrade sind meist schwach.

Das Kapitel der autologen Hämotherapie erwähnt eingangs erfreulicherweise die Bedeutung der korrekten Planung und der Errechnung der Transfusionsbedürftigkeit anhand Krankenhaus-eigener Statistik. Vernünftigerweise ist die Anlehnung der Indikation für die Retransfusion von aufbereitetem MAT-Blut nicht mehr den Transfusionstriggern von Fremdblut angeglichen, sondern als "großzügig zu handhaben" formuliert und mit dem fehlenden Gefährdungsmoment begründet. Der Einsatz der MAT in der Geburtshilfe ist als sicher bezeichnet, der Einsatz in der Tumorchirurgie leider noch nicht empfohlen, vermutlich weil die jüngste Meta-Analyse noch nicht in die Bewertung eingeflossen ist.

Die unerwünschten Wirkungen sind nun klarer strukturiert - jeweils mit einer Definition und einer Inzidenzangabe, soweit die Statistik des Meldewesens beim Paul-Ehrlich-Instituts dies zulässt. Das Kapitel umfasst jetzt auch die Fehltransfusionen und die Volumenüberladung (TACO). Insgesamt stammt ein großer Teil der diesbezüglich zugrunde liegenden Evidenz aus der PEI-Statistik bzw. einer ausführlichen Lancet-Übersichtsarbeit aus 2016. Leider sind zur Diagnostik der TACO keine Empfehlungen aufgenommen worden. Allerdings ist die Differentialdiagnostik von TRALI, TACO und transfusionsassoziierter Dyspnoe (TAD) bei Reaktionen mit führender Lungensymptomatik erheblich verfeinert dargestellt und sehr wertvoll in diesem Zusammenhang (Tabelle 10.1.2).

 

 

 

 

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