Patienten mit akutem oder chronischem Koronarsyndrom werden durch Koronarinterventionen mit endoskopischer Revaskularisierung und ggf. Stent-Einlage erfolgreich therapiert. Zur Verhinderung der nachfolgenden reaktiven Stentthrombose ist eine duale Plättchenhemmung in einer Standardkombination gängig. Von den Thrombozytenfunktions-Tests wissen wir seit langem, dass Non-Responder auf Acetylsalicylsäure und Clopidogrel in einem nennenswerten Anteil der Patienten existieren. Bei dem P2Y₁₂-Hemmer Clopidogrel liegt die Variabilität der Antwort teilweise am Stoffwechselweg zum wirksamen Metaboliten über das Cytochrom P 450 2C19 (CYP2C19). Insgesamt existiert eine Plättchen-Überreagibilität (high on-treatment platelet reactivity HPR), die mit erhöhter Thromboseneigung assoziiert ist. Die potenteren P2Y₁₂-Hemmer Prasugrel and Ticagrelor wirken zwar verlässlicher, sind aber mit vermehrten Blutungskomplikationen verknüpft.

Trotz dieser Unsicherheit beim Therapieeffekt der etablierten dualen Plättchenhemmung wird immer noch standardisiert eine Kombinationstherapie begonnen, ohne den Effekt der Therapie abzusichern. Bisherige Studien hatten keinen klaren Vorteil einer vorherigen Testung und individuellen Anpassung der Dosierung oder des Ausweichens auf ein Cytochrom P 450 unabhängiges Präparat als überlegene Strategie nachweisen können.

Zwar hatte die Genotypisierung des Cytochrom P 450 Polymorphismus (Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, et al. A genotype-guided strategy for oral P2Y12 inhibitors in primary PCI. N Engl J Med 2019; 381: 1621–31) (Notarangelo FM, Maglietta G, Bevilacqua P, et al. Pharmacogenomic approach to selecting antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndromes: the PHARMCLO trial. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 1869–77) Vorteile gezeigt, aber die Plättchenfunktionstestungen (Collet J-P, Cuisset T, Rangé G, et al. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting. N Engl J Med 2012;367: 2100–09) (Cayla G, Cuisset T, Silvain J, et al. Platelet function monitoring to adjust antiplatelet therapy in elderly patients stented for an acute coronary syndrome (ANTARCTIC): an open-label, blinded-endpoint, randomised controlled superiority trial. Lancet 2016; 388: 2015–22; Sibbing D, Aradi D, Jacobshagen C, et al. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet 2017;390: 1747–57) hatten keinen eindeutigen Benefit gezeigt, vermutlich weil die notwendige Power nicht erreicht wurde. So ist die individuelle Anpassung der Plättchenhemmung in den gängigen Leitlinien nur für ganz ausgewählte Patientengruppen empfohlen.

Eine Meta-Analyse in der Zeitschrift Lancet hat jetzt aber gezeigt, dass wenn entweder Genotypisierung oder Plättchenfunktionstests zur Detektion des Ansprechen auf die Therapie mit dualer Plättchenhemmung benutzt werden, ein Benefit erzielt werden kann. Die Autoren verfolgten für eine Studiendauer über 6 Monate sowohl die Anpassung von Clopidogrel auf Ticagrelor oder Prasugrel, wenn die Testergebnisse dies erforderten, als auch umgekehrt.

Aus 14 Studien (11 RCTs und 3 Observationsstudien) mit über 20 000 Patienten wurden in 6 Studien Funktionstests und in 8 Studien eine Genotypisierung vorgenommen. Die Nachverfolgungsperiode war in den meisten Studien 12 Monate. Die Anpassung der Dosis war gemäß Protokoll eine Dosissteigerung (10 Studien) und Reduktion (4 Studien) bzw. ein Präparatewechsel mit steigerndem oder reduziertem plättchenhemmenden Effekt. Die Studien beinhalteten einen variablen Anteil von Patienten mit Akutem Koronarsyndrom (ACS) (0-100%). Beschichtete Stentprothesen (DES Drug Eluting Stents) wurden in 18-100% verwendet. Bei der Auswertung der Gruppenaufteilung in allen Studien fielen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Grundvoraussetzungen (Alter, Geschlecht, Komorbidität etc.) auf.

Größere kardiovaskuläre Folgekomplikationen (major adverse cardiovascular events MACE) waren durch die Anpassungsstrategie reduziert (RR 0.78, 95% CI 0.63–0.95, p=0.015); in der Subgruppe der randomisierten Studien deutlich (p= 0.039) und nicht signifikant bei den Observationsstudien (p=0.24). In gleicher Weise wurden die Blutungen durch die Therapieanpassungsstrategie nur in den RCTs reduziert (RR 0.86, 95% CI 0.74–0.99, p=0.036), nicht signifikant in den Observationsstudien (p=0.6).

Obwohl die Gesamtmortalität in beiden Gruppen nicht unterschiedlich war (RR 0.88, 95% CI 0.68–1.13, p=0.31), konnte die Therapieanpassung die Rate an kardiovaskulär bedingten Todesfällen, an Myokardinfarkten (RR 0.76, 95% CI 0.60–0.96, p=0.0021), Stentthrombosen (RR 0.68, 0.48–0.96, p=0.011) und Schlaganfällen (RR 0.67, 95% CI 0.48–0.92, p=0.015) reduzieren.

Obgleich größere Blutungen in beiden Gruppen gleich waren (RR 0.94, 95% CI 0.77–1.14, p=0.52), konnte die angepasste Plättchenhemmungstherapie die Rate an weniger schweren Blutungen senken (RR 0.78, 95% CI 0.66–0.92, p=0.0029).

Ob es so bedeutsam ist, dass tatsächlich für die meisten Patienten mit der Anpassungsstrategie eine individuelle Dosis gefunden werden kann, die die thrombotischen Ereignisse reduziert ohne gleichzeitig das Blutungsrisiko zu steigern, ist fraglich. Es wäre schön gewesen, gerade die schweren Blutungen zu verringern, da die weniger schweren Komplikationen weniger bedeutsam und eigentlich gut therapierbar sind. Vielleicht ist dies immer noch der statistischen Power geschuldet, da die Signifikanz knapp verfehlt wurde.

Ein wenig schade ist darüberhinaus, dass man nach diesen Ergebnissen nicht genau weiß, ob die Plättchenfunktionstests als Reaktion auf die Therapie besser oder die Genotypisierung effektiver ist, da eine gepolte Analyse zum Erreichen der statistischen Aussagekraft notwendig war. Allerdings war die von den Autoren durchgeführte Subgruppenanalyse zwischen den beiden Methoden ohne unterschiedliches Ergebnis.

So bleibt die Methodenverfügbarkeit als Grundlage der Anwendung einer patientenindividualisierten Plättchenhemmungstherapie nach Koronarintervention zu nehmen.

FAZIT: Eine patientenindividualisierte plättchenhemmende Therapie nach Koronarintervention reduziert die thrombotischen Ereignisse ohne das Blutungsrisiko relevant zu erhöhen. Die Anwendung der Methode wird von der lokalen Verfügbarkeit bestimmt.

Pubmed

Lancet

Für Sie gelesen von Th. Frietsch