Thromboserisiko durch Tranexamsäure

Spinella PC et al. The risk of thromboembolic events with early intravenous 2- and 4-g bolus dosing of tranexamic acid compared to placebo in patients with severe traumatic bleeding...Transfusion 2022 Jun 29. doi: 10.1111/trf.16962.

Aus der jetzigen Datenlage geht eigentlich kein Warnsignal hervor, dass der prophylaktische Einsatz von Tranexamsäure (TXA) generell thrombogen wirkt. Schließlich ist es ein Anti-Fibrinolytikum und verhindert suffizient die Hyperfibrinolyse. Allerdings ist Gerinnung nicht ganz so einfach: Das Lysin-Analogon TXA hemmt kompetitiv die Umwandlung von Plaminogen zu Plasmin, in höher Dosen hemmt TXA auch direkt Plasmin und bewirkt dadurch die Reduktion der Fibrinolyse und eine Verfestigung des gebildeten Thrombus. Der nicht-kompetitiven und kompetitiven Antagonismus als auch die dosisabhängige Blockade der Plasmin-induzierten Thrombozytenaktivierung wie auch die Interaktion mit dem Immunsystem wurde 2017 auf den Transfusionsgesprächen der IAKH von Frau PD Dr. I. Pekrul erklärt (Download des Vortrags für IAKH Mitglieder auf https://www.iakh.de/vortrag/ludwigshafener-transfusionsgespraeche-242532017.html).

Kürzlich war bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen vermehrt Thrombosen nachgewiesen worden (Roberts I et al. HALT-IT, Lancet 2020). In den großen Studien CRASH II (Trauma) und WOMAN (Postpartale Blutung) fehlte allerdings ein warnendes Signal von unerwünschten prokoagulatorischen Effekten. Seither wird TXA nicht nur zur Behandlung von trauma- und schwangerschaftsinduzierten Gerinnungsstörungen großzügig eingesetzt, sondern off label prophylaktisch in Orthopädie und nicht näher diagnostizierter intraoperativer Blutungsneigung. Allerdings sind in den meisten Studien die Patienten ausgeschlossen worden, die mit einem hyperkoagulatorischen Phänotyp antraten und bereits thromboembolischen Ereignissen anamnestisch erlitten hatten. 

Eine nachträgliche Sekundäranalyse der prospektiv randomisierten TAMPITI Studie (Tranexamic Acid Mechanisms and Pharmacokinetics in Traumatic Injury) in St Louis, USA hat nun ein Warnsignal erbracht:
 
Ingesamt wurden 149 Trauma-Fälle inkludiert und Placebobehandlung (n=50) mit 2g (n=49) oder 4g (n=50) TXA, das spätestens 2h nach Trauma verabreicht wurde, hinsichtlich der Thromboembolierate verglichen. Registriert wurden tiefe Venenthrombosen, Myokard- und zerebrale Infarkte, Lungenembolien innerhalb von 30 Tagen. Gescreent wurden die ziemlich jungen (27 bzw 33 Jahre alten, meist männlichen (88%)) Patienten der TAMPITI innerhalb des Aufenthalts (7+/- 2 Tage nach Aufnahme oder 2 Tage vor Entlassung) mit Ultraschall-Doppler der Beingefäße. Patienten, die eine Thrombose erlitten, waren schwerer (79,4 vs. 84,8 kg) und hatten einen höheren BMI (25,2 vs. 27,7), hatten einen reduzierten GCS < 15, einen höheren Laktatspiegel (4,4 vs. 5,4 mmol/l), höhere APACHE (14,5 vs. 25) und ISS Scores (18 vs. 29). Die Verletzungsart und -schwere ISS, der BMI, Koagulopathie, Transfusionsbedarf und andere Parameter waren in allen drei Gruppen Placebo 2g und 4g TXA gleich verteilt gewesen (siehe TAMPITI Trial: Spinella PC et al. Front Immunol 2020 Sep 8;11:2085).
Bei Patienten mit einer Thromboembolie war die Aufnahmerate auf die Intensivstation ICU war höher (68 vs. 97%), ebenso die der mechanischen Beatmung (53 vs. 80%), die schweren Komplikationen AKI (16 vs. 34%), ARDS (3 vs. 29%), Sepsis (9 vs. 29%), MODS/MSOF (17 vs. 57%) häufiger, ohne dass sich allerdings Mortalität nach 24h oder 30d signifikant unterschieden.
 
Dosisabhängig erhöhte sich die Thrombo-Embolierate (Patienten, die eine Thrombo-Embolie erlitten) von 12% in der Placebo-(NaCl)-Gruppe auf 26,5% (2g) und 30% (4g) in den TXA-Gruppen (p<0,05). Die Anzahl aller Thromboembolien stieg mit der Dosis von 6 auf 21 auf 22 (p=0,04).
Als unabhängige Prädiktoren einer Thromboembolie stellten sich in der multivariaten zeitkritischen Cox-Analyse mit der entsprechenden Hazard Ratio (HR) heraus: 4g TXA (HR 5,3), 2g TXA (HR 3,2), BMI (HR 1,1), Transfusionsvolumen (HR 1,0), die Zeit bis zur TXA -Applikation (HR 1,0), nicht aber ISS und IL-8 Spiegel.
 
Die Autoren schließen aus den Daten und der Stärke der Untersuchung von Kovariaten, dass die Thromboemboliegefahr bei einigen Patienten vor allem bei hohen Dosen und hohem Transfusionsbedarf erhöht sein kann. Ein dopplergestütztes Screening sollte in diesen Fällen vor allem nach hohen Dosen TXA ab 2g unbedingt stattfinden.
Bei allen Vorbehalten einer Sekundäranalyse und den weiteren Besonderheiten dieser Studie gegenüber (zu 80% afroamerikanische Männer als Unfallopfer eingeschlossen, Auswahl der Variablen für die Cox-Analyse, selektionsbedingt bei schwereren Verletzungen, Sepsis und ARDS?, ...), das Warnsignal ist plausibel. Vor allem Verunfallte mit hohem BMI, hohem Transfusionsbedarf und natürlich in erster Linie hohen Dosen an TXA sind gefährdet. Kausal sind die Mechanismen nicht geklärt, vor allem die Queraktivierung der Inflammationsantwort des Endothels wird weiter beleuchtet werden müssen.
 
Die Schlussfolgerung ist für mich nicht gleichlautend zu der der Autoren. Meine Empfehlung lautet: TXA sollte bei alten Menschen, bei prokoagulotorischem Phänotyp (anamnestisch Thrombosen oder Infarkten) nicht prophylaktisch gegeben werden, ohne dass eine Fibrinolyse diagnostiziert wurde. Und dann nur in geringen Dosen. Und mit Doppleruntersuchung der Beingefäße anschließend. 
 
 
Für Sie gelesen von Th. Frietsch

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